авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Pages:   || 2 |
-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

Бургарт Янина Валерьевна

ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫЕ

ГЕТЕРОЦИКЛЫ НА ОСНОВЕ ФТОРСОДЕРЖАЩИХ

1,3-ДИ- И 1,2,4-ТРИКАРБОНИЛЬНЫХ

СОЕДИНЕНИЙ

Специальность 02.00.03-Органическая химия

Диссертация в виде научного доклада

на соискание ученой степени доктора химических наук

ЕКАТЕРИНБУРГ - 2004

2

Работа выполнена в лаборатории фторорганических соединений Института органического синтеза Уральского отделения Российской академии наук имени И.Я.

Постовского (ИОС УрО РАН).

Официальные оппоненты: академик Академии наук Республики Беларусь (Институт биоорганической химии, г. Минск) Лахвич Федор Адамович доктор химических наук, профессор (кафедра технологии органического синтеза УГТУ-УПИ, г. Екатеринбург) Бакулев Василий Алексеевич доктор химических наук, профессор (кафедра органической химии УрГУ, г. Екатеринбург) Сосновских Вячеслав Яковлевич

Ведущая организация: химический факультет Московского государственного университета (г. Москва)

Защита состоится 24 мая 2004 г. на заседании диссертационного совета Д-212.285.08 в Уральском государственном техническом университете по адресу: ул. Мира 28, третий учебный корпус УГТУ, аудитория Х-420.

Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу: 620002, Екатеринбург К-2, Уральский государственный технический университет, ученому секретарю совета института, тел. (343) 375-45-74.

С диссертацией в виде научного доклада можно ознакомиться в библиотеке Уральского государственного технического университета.

Диссертация в виде научного доклада разослана 23 апреля 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук _Т.А. Поспелова Актуальность работы. 1,3-Ди- и 1,2,4-трикарбонильные соединения, в том числе фторсодержащие, прочно вошли в практику синтетической органической химии в качестве удобных прекурсоров для создания различных ациклических, карбо- и гетероциклических молекул. Анализ литературных данных на эту тему свидетельствует о преимущественной эксплуатации синтетических возможностей карбонильных групп. Такой перекос особенно характерен для химии фторированных 1,3-дикарбонильных соединений. Перспективным направлением расширения границ использования фторсодержащих 1,3-ди- и 1,2,4 трикарбонильных соединений в органическом синтезе может быть введение в их молекулы дополнительной функциональной группировки. Это должно приводить не только к увеличению числа реакционных потоков, но и к появлению новых конкурентных маршрутов реакций. До настоящего времени такой подход к фторированным 1,3-дикарбонильным соединениям носил эпизодический характер, а для фторсодержащих 2,4-диоксоэфиров вообще не был реализован.





Кроме того, в работе предполагалось развить весьма ограниченные на сегодняшний день синтетические приемы и методы построения гетероциклических производных фторарилсодержащих 1,3-ди- и 1,2,4-трикарбонильных соединений: хромонов, кумаринов, циннолонов, хинолонов.

Интерес к созданию новых фторсодержащих соединений обусловлен уникальными физико-химическими и биологическим свойствами фторированных веществ, эффективным использованием в медицине и технике продуктов, производимых на основе фторгетеро- и карбоциклов.

Все это вместе взятое определило цель и основные задачи настоящего исследования.

Цель работы состояла в развитии новых подходов к формированию функционализированных гетероциклических молекул на основе фторсодержащих 1,3-ди- и трикарбонильных соединений. Для достижения этой цели решались следующие задачи:

• разработка эффективных способов функционализации фторсодержащих 1,3-ди- и 1,2,4-трикарбонильных соединений по мезо-положению и изучение синтетических возможностей новых строительных блоков в плане синтеза фторированных гетероциклических систем;

• поиск прямых путей построения фторгетероциклов на базе фторсодержащих 1,3 дикетонов, 3-оксоэфиров и 2,4-диоксоэфиров, используя синтетические возможности их мезо-положения;

• синтез и изучение трансформаций циклических аналогов фторарилсодержащих 1,3-ди и 1,2,4-трикарбонильных соединений: хромонов, кумаринов, циннолонов и хинолонов.

Исследования проводились в рамках плановых научно-исследовательских работ ИОС УрО РАН по темам «Разработка эффективных методов синтеза фтор- и фторалкилсодержащих органических соединений с функциональными группами, обладающими комплексом полезных свойств» (Гос. рег. № 01.9.10024309), «Конструирование фторгетероциклов с использованием в качестве строительных блоков моно-, ди- и трикарбонильных соединений для целенаправленного создания веществ, обладающих биологической активностью» (Гос. рег. № 01.2.00 1 05149).

Научная новизна.

• Развит новый перспективный подход к функционализации фторсодержащих 1,3 дикетонов, 3-оксоэфиров и 2,4-диоксоэфиров. Выявлены особенности влияния мезо заместителя на реакционную способность 2(3)-функционализированных 1,3-ди(1,2,4 три)карбонильных соединений:

- Впервые получен ряд фторалкилсодержащих 2-гидроксиминозамещенных 3-оксоэфиров и 1,3-дикетонов и показана перспективность их использования в качестве строительных блоков для синтеза фторгетероциклов. Найдено, что 2-гидроксиминный заместитель в ряде случаев может играть роль нового реакционного центра.





- Разработаны методы синтеза фторсодержащих 2-(гет)арилгидразонов 1,2,3-трикетонов, 2(3)-арилгидразоно-3-оксо(2,4-диоксо)эфиров и продемонстрирован их богатый синтетический потенциал. Обнаружено необычное расщепление 2-арилгидразонов 1,2,3 трикетонов в реакциях с о-фенилендиамином. Найдены пути внутримолекулярной циклизации 2(3)-арилгидразонов в производные циннолина.

- Предложены способы получения фторсодержащих 2(3)-алкил(арил)амино(этокси) метилиден-3-оксо(2,4-диоксо)эфиров. Показано, что для них основным маршрутом при взаимодействии с нуклеофилами является замещение этоксильного или аминоарильного остатка, гетероциклизация их возможна при использовании гидразинов.

- Синтезирован ряд 2-(гет)арилиден-2-фторацилэфиров. Установлено, что для них характерно циклоприсоединение диаминов по углерод-углерод двойной связи и фторацильному фрагменту.

- Разработаны методы получения неизвестных ранее фторсодержащих 2-циано-3 оксоэфиров. Превалирующим направлением в их реакциях с нуклеофильными реагентами является процесс солеобразования и в меньшей степени – кислотное расщепление.

- Впервые показана принципиальная возможность получения 2-полифторароил-3 оксоэфиров, пригодных для синтеза как циклических, так и нециклических соединений.

• Изучены возможности формирования гетеро- и карбоциклов из фторсодержащих 1,3 дикетонов, 3-оксоэфиров и 2,4-диоксоэфиров с участием активированной метиленовой группировки. Выявлены отличительные особенности поведения фторалкил- и пентафторфенилзамещенных соединений по сравнению с нефторированными аналогами в реакциях с альдегидами, оксалилхлоридом и бензилиденацетоном.

• Разработаны способы получения и изучены превращения циклопроизводных фторарилсодержащих 1,3-ди-и трикарбонильных соединений:

- Предложены эффективные методы синтеза 1-алкил(арил)-5,6,7,8-тетрафтор-3-этоксалил хинолонов(циннолонов) и показано, что им свойственны реакции с нуклеофилами по этоксалильному фрагменту и фторароматическому ядру.

- Для фторсодержащих производных 4-гидроксикумарина и 3-этоксикарбонилхромона при взаимодействии с нуклеофилами возможны реакции по боковым заместителям, раскрытие пиронового цикла и/или нуклеофильное замещение атомов фтора, при этом обнаружена возможность образования 5,7,8-тризамещенных продуктов.

Практическая значимость. Предложены удобные методы синтеза фторсодержащих 2-гидроксимино-1,3-дикарбонильных соединений, 2-(гет)арилгидразонов 1,2,3-трикетонов, 2(3)-арилгидразоно-3-оксо(2,4-диоксо)эфиров, 2(3)-этоксиметилиден-3-оксо(2,4-диоксо) эфиров, 2(3)-алкил(арил)аминометилиден-3-оксо(2,4-диоксо)эфиров, 2-циано-3-оксоэфиров, 2-(гет)арилиден-3-оксоэфиров, 2-полифторбензоилацетоуксусных эфиров, которые могут быть использованы в качестве “строительных блок-синтонов” в органической химии.

Разработаны способы получения функционализированных гетероциклов ряда пиразола, изоксазола, фурана, пиримидина, 1,4-диазепина, 1,5-бензодиазепина, бензимидазола, циннолина, хиноксалина, хинолина, азолопиримидинов, представляющие интерес для изучения их биологической активности. Развиты и усовершенствованы методы синтеза фторароматических синтетических эквивалентов синтонов: производных 2-метокси 3,4,5,6-тетрафтор- и 2,6-диметокси-3,4,5-трифторбензойных кислот, 1,3-дигидрокси-4,5,6 трифторбензола, тетрафторсалициловой кислоты.

Получены биядерные гетероциклы, обладающие способностью к комплексо образованию с катионами металлов.

Выявлена высокая туберкулостатическая и анальгетическая активность ряда синтезированных гетероциклов в сочетании с низкой острой токсичностью.

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены и обсуждены на следующих научных собраниях: International Conferences on Organic Synthesis (Helsinky, Finland, 1990;

Venezia, Italy, 1998;

Warsaw, Poland, 2000), International Memorial I. Postovsky Conference (Ekaterinburg, Russia, 1998), 2nd International Conference «Chemistry, technology and applications of fluorocompounds» (St. Peterburg, Russia, 1997), 12nd European Symposium on Fluorine Chemistry (Berlin, Germany, 1998), Международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001), 2 йо Международной конференции «Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов» (Москва, 2003), International conference «Chemistry of nitrogen containing heterocycles, CNCH-2003» (Ukraine, Kharkiv, 2003), VI Всесоюзной конференции по химии фторорганических соединений (Новосибирск, 1990), Всероссийских конференциях «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 1996, 2000), Симпозиуме по органической химии «Петербургские встречи-98» (С.-Петербург, 1998), Менделеевских съездах по общей и прикладной химии (С.-Петербург, 1998;

Казань, 2003), Конференции по органическому синтезу и комбинаторной химии (Москва, Звенигород, 1999), Молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 1998, 1999, 2000, 2002;

Новосибирск, 2001, 2003), VII Всероссийской конференции по металлоорганической химии (Москва, 1999), Молодежной научной школе «Органическая химия ХХ века»

(Звенигород, 2000), 1 Всероссийской конференции по химии гетероциклов (Суздаль, 2000), йо 3 Всероссийском симпозиуме по органической химии «Стратегия и тактика органического ме синтеза» (Ярославль, 2001).

Публикации. По теме диссертации опубликованы работы: 1 монография, 4 обзора, статей в центральной российской и зарубежной печати, 5 статей в научных сборниках и тезисов докладов.

Под руководством автора подготовлено 3 кандидатские диссертации.

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (гранты №№ 00-03-32767, 03-03 33118), фонда содействия развитию отечественной науки, INТAS (№ 00-711), программы государственной поддержки ведущих научных школ (гранты №№ 00-15-97390, 1766.2003.3).

За цикл работ по данной тематике автор был награжден премией им. И.Я. Постовского (1999).

Автор выражает искреннюю признательность своим коллегам, принимавшим участие в этой работе: Худиной О.Г., Фокину А.С., Прядеиной М.В., Базылю И.Т., Кисилю С.П., Перевалову С.Г., Щеголькову Е.В. и Щербакову К.В.

Особая благодарность моим учителям и научным консультантам - профессору Салоутину В.И. и академику Чупахину О.Н.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез фторсодержащих 2(3)-функционализированных 1,3-ди- и 1,2,4-трикарбонильных соединений и их реакции гетероциклизации 1.1. Синтез и реакции с динуклеофилами фторалкилсодержащих 2-гидроксимино-1,3-дикарбонильных соединений Синтез и строение фторсодержащих 2-гидроксимино-1,3-дикетонов(3-оксоэфиров) Нефторированные 2-гидроксиминозамещенные 3-оксоэфиры и 1,3-дикетоны находят широкое применение в органической химии в качестве удобных прекурсоров в синтезе гетероциклов различных классов. До наших работ 2-гидроксимино-1,3-дикарбонильные соединения, имеющие фторалкильные заместители, были практически не известны. Более того, в литературе отрицалась возможность выделения продуктов нитрозирования трифторацетилацетона.

В настоящей работе впервые получен ряд фторалкилсодержащих 2-гидроксимино замещенных 1,3-дикарбонильных соединений 3, 4 нитрозированием соответствующих 1,3 дикетонов 1, 3-оксоэфиров 2. Методами ИК, ЯМР 1H, 19F и 13C спектроскопии установлено, что фторалкилсодержащие 2-гидроксимино-1,3-дикарбонильные соединения 3, 4 в растворах CDCl3 и (CD3)2СO существуют в виде дикетогидроксиминного таутомера как равновесная смесь Z,E-изомеров. Соотношение изомеров в каждом случае индивидуально.

Найдено, что обработка фторалкилсодержащих бис(1,3-дикетонатов) 5 и бис(3 оксоэфиратов) меди(II) 6 нитритом натрия в уксусной кислоте дает медные соли 2 гидроксимино-3,3-дигидрокси-1-карбонильных соединений 7, 8, а не традиционные для 1,3 дикарбонильных соединений хелаты. Разложение солей 7, 8 после тщательной осушки приводит к свободным лигандам 3, 4. Структура солей 7, 8 подтверждена данными элементного анализа и ИК-спектроскопии (интенсивные полосы поглощения в области 3280 3310 и 1660-1735 см-1, соответствующие колебаниям гидроксильных и карбонильных групп, не участвующих во внутрихелатном сопряжении). Образованию солей 7, 8, по-видимому, предшествует стадия гидратирования карбонильной группы при фторированном заместителе соединений 3, 4. Склонность фторалкилсодержащих 1,3-дикарбонильных соединений к образованию гем-диолов по фторацильной группировке известна. Для подтверждения предполагаемого механизма солеобразования нами из 2-гидроксимино-3-оксоэфира 4, содержащего трифторметильный заместитель, получен гидрат 9. Последний при нагревании на водяной бане в вакууме обратимо дегидратируется в исходный эфир 4. Обработка гидрата 9 водным раствором ацетата меди также дает соответствующую соль 8.

O O NOH H N HO N H f R R H2O O O CF O NaNO2 COR Rf CO O O H OEt HO Rf - H2O MeCO2H R 9, 98% 1, 2 3, 4, 60-88% R O HCl Rf R HO Cu(OAc) NaNO2 f N R O O Cu/2 O O MeCO2H Cu 5, 7, 8, 59-86% Rf =CF3, H(CF2)2, H(CF2)4, C4F9;

R = Me, Ph (1, 3, 5, 7);

R =OEt (2, 4, 6, 8).

Попытки выделить продукты нитрозирования фторсодержащих 2,4-диоксоэфиров не дали желаемых результатов.

Реакции с динуклеофилами На примере реакций с гидразинами и о-фенилендиамином (ОФДА) показано, что 2 гидроксимино-1,3-дикарбонильные соединения 3, 4 являются удобным строительным материалом для создания фторгетероциклов. Так, они реагируют с -N,N-динуклеофилами по 1,3-дикарбонильному фрагменту с сохранением гидроксиминного заместителя, давая производные пиразола. 2-Гидроксимино-1,3-дикетоны 3 образуют с гидразин-гидратом 4 нитрозопиразолы 10, а с фенилгидразином – 5-гидрокси-4-гидроксимино-1-фенил-5 фторалкилпиразолины 11.

N=O NOH O H Rf N HO R O NH2NH2. H2O NH2NH2. H2O HO O + Rf NN CF OH NН NН H EtOH, EtOH, N OH NHNH 13, 68-83% 10 oC 10 oC 10, 80-83% 12, 16% Rf CO COR 3, 4 Rf = CF3 70oC HO N R= Me, R= OEt NOH HO Ph NOH R Rf HO NH2NHPh O NH2NHPh CF O NN Rf.

Et2O, T пик.

Et2O, T пик N N Ph N NH 11, 53-58% H Ph Rf= CF3, C4F9 14, 89% 15, 48-53% 2-Гидроксимино-3-оксоэфиры 4 при взаимодействии с гидразин-гидратом дают 5 гидрокси-4-гидроксимино-5-фторалкилпиразолидин-3-оны 13. Кроме того, из реакции эфира 4, содержащего трифторметильный заместитель, был выделен гидразид 2-гидроксимино-3,3 дигидрокси-4,4,4-трифторбутаноата 12. Пиразолидин-3-он 13 с трифторметильным остатком легко дегидратируется при нагревании с образованием 4-гидроксимино-3 трифторметилпиразолин-5-она 14. Пиразолидин-3-он 13, имеющий нонафторбутильный заместитель, отличается от трифторметилсодержащего аналога большей стабильностью, так как не дегидратируется ни при нагревании в вакууме, ни при кипячении в бензоле в присутствии водоотнимающих агентов, что является, по-видимому, следствием образования водородной связи между гидроксильной группой и -атомами фтора нонафторбутильного заместителя. 2-Гидроксимино-3-оксоэфиры 4 образуют с фенилгидразином замещенные пиразолидин-3-оны 15. Строение гетероциклов 10-15 установлено с помощью данных ИК, УФ, ЯМР 1Н и 19F спектроскопии.

2-Гидроксиминозамещенные 1,3-дикетоны 3 и 3-оксоэфиры 4 в мягких условиях (при кипячении в эфире) реагируют с ОФДА также по 1,3-дикарбонильному фрагменту, давая соответствующие дигидро-1,5-бензодиазепины 16 и тетрагидро-1,5-бензодиазепин-2-оны 17.

По данным элементного анализа, ИК, ЯМР 1Н, 19F спектроскопии нельзя однозначно судить о строении соединений 16, 17, поскольку для них на основании этих сведений равновероятна альтернативная структура нециклических 1,3-иминокетона (для продукта 16) и 3-оксоамида (для 17). Выбор между предполагаемыми структурами в пользу производных бензодиазепина был сделан с помощью данных ЯМР 13С спектроскопии, исходя из наличия мультиплетных сигналов (2JC-F ~ 23-30 Гц) атома углерода, связанного с фторированным заместителем, в области 91 – 99 м.д., характерной для четвертичного атома углерода ди(тетра)гидро бензодиазепина, а не для карбонильного углерода изомерного нециклического 1,3 иминокетона (или 3-оксоамида).

Rf H OH N NOH NH2 R= Me, Ph NOH N 16, 75-78% R Rf NH R Rf.

Et2O, T пик O O H OH N 3, N Rf=CF3, C4F9. R = OEt O N H OH 17, 80-82% Нами обнаружено, что введение 2-гидроксиминной группировки в молекулу 1,3 дикарбонильного соединения в ряде случаев изменяет традиционные для них маршруты реакций с нуклеофилами. Так, при взаимодействии 2-гидроксимино-3-оксоэфиров 4 и 2 гидроксимино–1,3-дикетона 3 с ОФДА в метаноле, бензоле или толуоле были получены вместо ожидаемых бензодиазепинов 16, 17 замещенные хиноксалины 18-21.

Образование хиноксалинов в реакциях 2-гидроксимино-1,3-дикарбонильных соединений 3, 4 с ОФДА становится возможным благодаря циклоконденсации диамина по гидроксиминному фрагменту и одной из карбонильных групп исходного субстрата. Эти реакции являются регионаправленными, поскольку атака нуклеофильного реагента осуществляется по наименее стерически затрудненному карбонильному атому углерода.

NH N CF NH EtO2C N 18, 50% NOH Rf =CF3 N CF Rf N R CF3 NH2 O N O O O R=Ph N NH R =OEt HN 3, A MeOH, MeOH, Ph +. NH2 C4F. H2N пи к Т пи к Т 19, 60-69% N Rf =С 4F CF3 N O NH H O N N O 21, 48% H 20, 79% Так, трифторметилзамещенный эфир 4 циклоконденсируется с ОФДА с участием фторацильного фрагмента, а его нонафторбутилсодержащий аналог – по сложноэфирной группировке. При использовании избытка о-диамина и увеличении времени из реакции эфира 4 (Rf = СF3) был выделен о-анилид 3-трифторметилхиноксалин-2-карбоновой кислоты 19.

Этот же продукт может быть получен из хиноксалина 18 в результате аминолиза сложноэфирной группы. Хотя выделяемый в случае 2-гидроксимино-1,3-дикетона 3 продукт имеет структуру хиноксалина, образуется он, по-видимому, в результате расщепления неустойчивого интермедиата А.

Таким образом, введение в мезо-положение молекулы 1,3-дикарбонильных соединений гидроксиминного фрагмента расширяет традиционные синтетические возможности этих веществ, приводя к образованию продуктов характерных не только для 1,3-дикетонов и 3-оксоэфиров, но и их 1,2-дикарбонильных аналогов.

1.2. Синтез и реакции гетероциклизации фторсодержащих 2(3)-(гет)арилгидразоно-1,3-ди(1,2,4-три)карбонильных соединений Синтез и строение фторсодержащих 2(3)-(гет)арилгидразоно 1,3-ди(1,2,4-три)карбонильных соединений Нефторированные 2(3)-(гет)арилгидразоно-1,3-ди(1,2,4-три)карбонильные соединения являются легкодоступными и перспективными ациклическими предшественниками в синтезе соединений разных классов, среди которых обнаружены вещества, обладающие практически полезными свойствами (лекарственные препараты, гербициды, красители и т.д.).

Литературные данные о введении (гет)арилгидразонной группировки в мезо-положение молекулы фторированных 1,3-дикетонов, 3-оксоэфиров и 2,4-диоксоэфиров до наших исследований носили ограниченный характер.

Нами реакцией азосочетания фторсодержащих 1,3-дикетонов 1, 3-оксоэфиров 2, 2,4 диоксоэфиров 22 с солями (гет)арилдиазония получен ряд фторированных 2 (гет)арилгидразонов 1,2,3-трикетонов 24, 2-арилгидразоно-3-оксоэфиров 25 и 3 арилгидразоно-2,4-диоксоэфиров 26.

Показано, что вместо 1,3-ди- и 1,2,4-трикарбонильных соединений 1, 2, 22 в реакциях азосочетания в качестве исходных субстратов могут быть использованы их медные(II) хелаты 5, 6, 23. Это позволяет получать 2(3)-арилгидразоны 24-26 с хорошими выходами, минуя стадию разложения хелатов в синтезе свободных лигандов, и уменьшает вероятность образования побочных продуктов, в частности формазанов. Нами отмечено, что расщеплению в формазаны более подвержены соединения, содержащие «короткие» (три- и дифторметильные) заместители. По-видимому, более объемный полифторированный заместитель в 1,3-дикарбонильном соединении препятствует атаке второй молекулы соли диазония и тем самым предотвращает расщепление 2-арилгидразонов 24-25.

Ar(Het) Ar(Het) _ + Rf Ar(Het) N N. Cl R N N H N H N O O O O H2O-EtOH, RfCO X COR MeCO2Na 24, 57-85% 1, 2, 5, 6, Rf R 25, 63-81% 22, 26, 40-91% R = Me, Bu, t-Bu, Ph (1, 5, 24);

OEt, OMe (2, 6, 25);

CO2Et, CO2Me (22, 23, 26);

Rf = HCF2, CF3, H(CF2)2, C3F7, H(CF2)4, C4F9, C6F5;

Ar = Ph, C6H4-Me-2, C6H4-Me-4, C6H4-OMe-4, C6H4-Br-4, C6H4-NO2-4, C6H4-NEt2-4;

Me EtO2C Me N N, Het =, N N N N Ph N H H O X = H (1, 2, 22), Cu/2 (5, 6, 23) При изучении строения полученных (гет)арилгидразонов 24-26 методами ЯМР 1Н, 19F, C спектроскопии и РСА (рис. 1) установлено, что они существуют в виде дикето гидразонного таутомера, преимущественно в виде одного геометрического изомера, в котором ВМВС реализована по нефторированному карбонильному фрагменту.

Рис. 1. Общий вид молекулы 6-(4 метилфенил)гидразона 1,1,2,2,3,3,4,4 октафтороктан-5,6,7-триона Далее нами показана перспективность использования соединений 24-26 в качестве блок-синтонов при создании гетероциклических соединений.

Реакции с –динуклеофилами Установлено, что фторалкилсодержащие 2(3)-(гет)арилгидразоно-1,3-ди(три) карбонильные соединения 24-26 реагируют с –N,N- и N,O-динуклеофилами по – дикарбонильной части молекулы, давая пятичленные гетероциклы. Так, 2-(гет)арилгидразоны 1,2,3-трикетонов 24 с гидразин-гидратом, метил-, 2-гидроксиэтил- и фенилгидразинами образуют 4-(гет)арилазо-3-фторалкилпиразолы 27, с тиосемикарбазидом, изониазидом, бензоилгидразидом – 4-(гет)арилгидразоно-5-гидрокси-5-фторалкилпиразолины 28, а с гидроксиламином – 4-арилазо-3-гидрокси-3-фторалкилизоксазолины 29. 2-Арилгидразоно-3 оксоэфиры 25 циклоконденсируются с гидразин-гидратом, метил- и фенилгидразинами в 4 арилгидразоно-3-фторалкилпиразолин-5-оны 30, а с гидроксиламином - в 4-арилгидразоно-3 фторалкилизоксазолин-5-оны 31. Основными выделяемыми продуктами из реакций 3 арилгидразоно-2,4-диоксоэфиров 26 с гидразинами являются 4-арилазо-3-фторалкил-5 этоксикарбонилпиразолы 32, из которых могут быть получены соответсвующие пиразол-3(5) карбоновые кислоты 33.

N Ar(Het) Ar N N NH f R R NH2NHR NH2-XH Rf O N N R1= H, Me, R=OEt (25) R1 27, 61-83% NX C2H4OH, Ph Ar(Het) 30 (X= NH, NMe), 75-80 % H NH N Ar(Het) 31 (X= O), 79% H N N N Ar O f N R R NH2NHY R f R f CO2Et R S O O O R=Me, Bu, N N NH2NHR1, Ph, CF3 Y = 24 - 26 Y NN 28, 64-84% (24) NH R=CO2Et (26) 32, 48-95% R z Z = N, CH +, N Ar H R1= H, Me, Ph N H2O N Ar HO NH2OH N R f R Rf CO2H N O H 29, 63-79% Rf = HCF2, CF3, H(CF2)2, C3F7, C4F N N-H 33, 93-95% Отметим, что циклизация арилгидразонов 24-26 с замещенными гидразинами носит региоселективный характер, поскольку в каждом случае был выделен только один региоизомерный пиразол, причем для реакций с алкил(арил)гидразинами характерно образование 3-фторалкилсодержащих пиразолов 27, 30, 32, а с гидразидами - 5-фторалкил-5 гидроксизамещенных пиразолинов 28. Положение N-заместителя в гетероциклах 27, 28, 30, 32 установлено с помощью ЯМР спектроскопии.

Кроме того, пиразолам 27 (R = Н), 32 (R1 = Н), пиразолинам 28, 30 и изоксазолинам 29, 31 свойственна азо-гидразонная таутомерия. Для установления их строения были использованы данные УФ-спектроскопии.

В отличие от фторалкилсодержащих аналогов 3-арилгидразоно-4-пентафторфенил-2,4 диоксоэфиры 26 в реакциях с гидразинами вместо предсказуемых пиразолов образуют 5 арилгидразоно-6-пентафторфенил-1,2,3,4-пиридазин-3,4-дионы по-видимому, в 34, результате первичного присоединения -динуклеофила по сложноэфирному фрагменту и последующей циклоконденсации по –карбонилу исходного эфира. Региоизомерное строение пиридазинов 34 доказано невозможностью их внутримолекулярной циклизации в пиридазиноциннолины 35.

NHAr NAr NHAr N N N O C6F5 O C 6F5 CO2Et C6F NH2NHR N O O O OH MeCO2H R N O NN 26 (R=H);

H H R Et2O (R=Ph) 34, 41-49% EtOH, NH2NHPh R = Ph X.

пи к Т Ar Ar Ar N HN N N N N F O F O C 6F5 O - HF - EtOH CO2Et N CO2Et N N NH NHPh N O Ph 35, 54% Ph Из реакции эфира 26 с фенилгидразином в кипящем этаноле был выделен 3,4-диоксо 6-арил-7,8,9,10-тетрафтор-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидропиридазо[4,3-с]-1,4-дигидроциннолин 35. При его образовании, очевидно, сначала происходит присоединение динуклеофила по карбонилу исходного субстрата, как и в случае фторалкильных аналогов, но далее получению пиразолов препятствует циклизация в циннолон, который затем циклизуется, образуя термодинамически более устойчивую пиридазиновую систему.

Реакции 2-арилгидразоно-1,3-дикарбонильных соединений с этилендиамином и полиэтиленполиаминами При взаимодействии 2-арилгидразонов 1,2,3-трикетонов 24 с этилендиамином нами зафиксирован единственный случай образования гетероциклического продукта, 5 дифторметил-6-арилазо-7-метил-2,3-дигидро-1Н-1,4-диазепина 36. Остальные 1,3-дикетоны 24, как фторалкилсодержащие, так и нефторированные, реагируют с этилендиамином, давая открыто-цепные N,N’-этилен-бис-(аминовинилкетоны) 37.

N Ar N Ar HCF2 Me NH n= N N NН 36, 60% R1 R NH2C2H4(NHC2H4)nNH O O Ar MeOH (Et2O), 20 )( R Со R 24 Nn N N N H N H H N R1= Me, CF3, H(CF2)2, H(CF2)4;

37 (n=0), 35-55% n = 0, 1, 2 N 38 (n=1), 42-44% О О R2= Me, Ph R1 R1 Ar 39 (n=2), 40-42% Аналогичные пента- (38) и гексадентатные (39) поданды были получены из реакций с диэтилентриамином и триэтилентетрамином. Положение N,N'-(поли)этиленди(поли) аминового мостика в соединениях 37-39 установлено с помощью спектров ЯМР 13С, в которых мультиплетный сигнал (2JC-F) атома углерода при фторалкильном заместителе присутствует в области (~180 м.д.), характерной для карбонильного углерода, а не углерода при С=С связи. Это свидетельствует о регионаправленной атаке ди(поли)амина по карбонилу, соседнему к нефторированному заместителю.

Синтезированные поданды 37-39 обладают комплексообразующей способностью. Так, обработка N,N’-этилен-бис-(аминовинилкетонов) 37 ацетатами никеля(II) и меди(II) дает соответствующие металлхелаты 40. Никелевые хелаты 40 могут быть получены темплатным методом непосредственно из 2-арилгидразонов 1,2,3-трикетонов 24.

H Ar N Ar N Ar N Ar N N N N Me N Me M/2 R R Me R Me O M(OAc)2 N N О О M(OAc)2 O O H M N R X HN N II I О О ьтуп + ьтуп N R Ni(OAc) Me Me R R + Me O N N NH2 2 4NH НС Ar N Ar N N M/ N 40, 85-96% R = Me, H(CF2)4, C4F Ar M = Ni, Cu Комплесообразование в может N,N’-этилен-бис-(аминовинилкетонах) осуществляться за счет аминогруппы либо этилендиаминового мостика (путь I), либо арилгидразонного фрагмента (путь II). С помощью данных масс-спектрометрии и ЯМР спектроскопии установлено, что хелатообразование происходит по пути I.

Фторсодержащие 2-арилгидразоно-3-оксоэфиры 25 реагируют с этилендиамином по алкоксикарбонильной группе, давая сответствующие N,N’-этилендиамиды 41. В отличие от этого, 2-арилгидразонозамещенный ацетоуксусный эфир образует в этих условиях продукт присоединения по «смешанному» типу (42), так как при его образовании одна молекула 2 арилгидразоно-3-оксоэфира присоединяет этилендиамин по сложноэфирному фрагменту, а вторая – по кетогруппе. Попытки получить продукт моноприсоединения были безуспешны. В условиях темплатного синтеза из этой реакции был выделен симметричный диамид 41 вместо ожидаемого хелата.

OH HO N Ar Ar N Ar N N N HH N NH R = H(CF2)2, N ОО C4F OAlk R R R NH H2N 41, 38-56% O O MeOH, 20 o С Ni(OAc) Me HO N N Ar Ar N N R = Me HH N N O О OEt Me 42, 43% По сравнению с 2-арилгидразонами 1,2,3-трикетонов 24, 2-арилгидразоно-3 оксоэфиры 25 в реакциях с этилендиамином проявляют большую тенденцию к различным побочным процессам, одним из которых является «кислотное» расщепление. Этот маршрут реакции становится основным при взаимодействии эфиров 25 с диэтилентриамином и триэтилентетрамином, о чем свидетельствует выделение продуктов кислотного расщепления 43a,b и 44.

Ar ( )n Ar N N H NH H Rf N Rf HN NH N NH2C2H4(NHC2H4)nNH Rf O OAlk + O O MeOH (Et2O), 20 Со OAlk O O 43a,b, 52-63% 25 n = 1 (a), 2 (b). 44, 58-66% В результате исследований установлено, что 1,3-дикарбонильные соединения, имеющие в положении 2 арилгидразонный заместитель, практически не склонны к циклизации с (поли)этиленди(поли)аминами в гетероциклические производные. Для них предпочтительно образование открыто-цепных продуктов конденсации двух молекул 2 арилгидразоно-1,3-дикарбонильных соединений 24, 25 с одной молекулой диамина. Следует отметить, что до наших работ считалось, что для фторалкилсодержащих незамещенных 1,3 дикетонов 1 и 3-оксоэфиров 2 в реакциях с этилендиамином также характерно образование нециклических N,N’-этилен-бис(аминовинилкетонов). Нами разработан удобный метод получения 7-алкил(арил)-5-фторалкил-1Н-2,3-дигидро-1,4-диазепинов 46 сплавлением 1,3 дикетонов 1 с гидроперхлоратом этилендиамина, при этом могут быть выделены промежуточно образующиеся соли 45.

R1 R R2 R KOH R2= Me, t-Bu, + R1 R2 NН. ClO4 HN N NН Ph.HClO NH2C2H4NH2 45, 51-76% O O 46, 75-95% H 100-120 oC R1 O 1, 2 (KOH) HN NН R2= OEt R1= Me, CF3, H(CF2)2, H(CF2) 47, 58-78% Аналогично из 3-оксоэфиров 2 получены 7-фторалкил-1Н-1,2,3,4-тетрагидро-1,4 диазепин-5-оны 47. 2-Арилгидразоны 24, 25 в этих условиях дают трудно интерпретируемую смесь продуктов.

Попытки распространить метод на получение циклических продуктов в реакциях 1,3 дикетонов 1 и 3-оксоэфиров 2 с гидроперхлоратами диэтилентриамина или триэтилентетрамина привела лишь к образованию продуктов кислотного расщепления дикарбонильного фрагмента - диамидов 43a,b. Это обусловлено, очевидно, большей основностью полиаминов по сравнению с этилендиамином (для этилендиамина рКа1= 10.0, рКа2 = 7.0, а для диэтилентриамина рКа1= 10.1, рКа2 = 9.4, рКа3 = 4.9), в то время как увеличение эффективного объема полиаминов снижает их нуклеофильность, уменьшая тем самым вероятность образования продуктов конденсации этих аминов с 1,3-дикарбонильными соединениями.

Rf ( )n R N NH2C2H4(NHC2H4)nNH2.HClO4 H Rf Rf HN NH O O 100-120 oC H 1, 2 O O f= CF, H(CF ) ;

R 43a,b, 80-90% 3 R = Me, OEt;

n = 1 (a), 2 (b) n = 1, 2.

Реакции 2-арилгидразоно-1,3-дикарбонильных соединений с о-фенилендиамином 2-Арилгидразоны 1,2,3-трикетонов 24 не реагируют с ОФДА в условиях образования 1,5-бензодиазепинов из незамещенных 1,3-дикетонов 1, а в более жестких условиях (кипячение в о-ксилоле, толуоле) образуют 2-замещенные бензимидазолы 48 и 49. При этом природа заместителя в положении 2 бензимидазольного цикла зависит от строения исходного трикетона 24. Так, соединения 24 с алкильными заместителями образуют преимущественно арилгидразоны 1-(бензимидазол-2-ил)-1,2-диоксоалканов 47, в то время как из реакций фенилсодержащих аналогов был выделен 2-фенилбензимидазол 49a.

Очевидно, что механизм образования бензимидазолов 48, 49 на первых стадиях общий. Сначала происходит присоединение диамина по карбонильной группе при нефторированном радикале. Далее, по-видимому, объемная арилгидразонная группировка препятствует атаке второй аминогруппы ОФДА по свободному карбонилу и образованию 1,5-бензодиазепина. В связи с чем присоединение амина осуществляется по С=N связи, давая гем-замещенный бензимидазолин. Ароматизация последнего происходит двумя путями. В случае фенилзамещенных 2-арилгидразонов 1,2,3-трикетонов 24 – в результате отщепления 1-арилгидразона 2-оксоальдегида 50 с образованием 2-фенилбензимидазола 49а (путь В), что в принципе имеет место в химии 2-незамещенных 1,3-дикетонов. Для алкилсодержащих 2 арилгидразонов 1,2,3-трикетонов 24 основным является второй маршрут ароматизации за счет элиминирования нефторированного предельного углеводорода, при этом образуются бензимидазолы 48 (путь А). Направление ароматизации определяется, по-видимому, термодинамической устойчивостью конечных продуктов.

Путь В частично реализуется и в случае 2-арилгидразонов 1,2,3-трикетонов с алкильными заместителями. Об этом свидетельствует выделение из этих реакций 2 метилбензимидазола 49b и 1-арилгидразона 2-оксоальдегида 50 в небольших количествах, а также средние выходы бензимидазолов 48. 2-Арилгидразонозамещенный гексафторацетил ацетон реагирует с ОФДА, давая наряду с бензимидазолом 48 2-трифторметилбензимидазол 49c.

Обнаруженное нами при взаимодействии с ОФДА расщепление 2-арилгидразонов 1,2,3-трикетонов неожиданно, так как для реакций 1,3-дикетонов, в том числе 2-моно- и дизамещенных, с щелочными и основными реагентами ранее было известно только «кислотное» расщепление.

Ar A ьтуП N Ar N H H - HR N Ar N O N H R2 = Alk R2 N O N R N H Ar HR - - N 48, 42-68% O N NH и ск о R N, ло л Ar R NH R R1.

R2 пикТ NH2 N BN ь туП N NH H O O + O 24 H R1 =Me, HCF2, CF3, H(CF2)4, C4F9;

R + R2 =Me, Bu, t-Bu, Ph, CF NH H2N 50, 45-48% 49, R2= Ph (68%), Me (12%), R R CF3 (18%).

Ni(OAc)2.4H2O N-Ar Ar-N N N N Ni N.

MeOH, пик Т O O R1 =Me, CF3, H(CF2)4;

R R R2 =Me, Ph 51, 65-68% Проведение реакций 2-арилгидразонов 1,2,3-трикетонов 24 с ОФДА в условиях темплатного синтеза на матрице иона никеля (II) позволяет получить никелевые хелаты N,N’ фенилен-бис(аминовинилкетонов) 51.

2-Арилгидразоно-3-оксоэфиры 25 реагируют с ОФДА по сложноэфирной группе (путь С), образуя нециклические амиды 52. В пользу нециклической о-аминоанилидной, а не 1,2,4,5-тетрагидродиазепиноновой структуры этих продуктов свидетельствуют данные ИК и ЯМР 1Н, 13С спектроскопии. Образующиеся нециклические амиды 52 при длительном кипячении в о-ксилоле могут циклизоваться в 1,5-бензодиазепин-2-оны 53. Следует отметить, что гетероциклы 53 в небольших количествах образуются непосредственно в реакциях эфиров 25 с о-диамином.

Однако путь С не является единственным для 2-арилгидразоно-3-оксоэфиров 25, содержащих “короткий” (дифтор, трифтор)метильный заместитель, на это указывает выделение в этих случаях 2-(бензимидазол-2-ил)-2-арилгидразоноэфиров 54. Очевидно, они образуются в результате присоединения диамина по (фтор)ацильному фрагменту и последующего частичного расщепления промежуточного бензимидазолина (путь D).

Ar Ar N N N H N H R R O O N NН O NН Ar C ьтуп H2 N NH NH N NH2 53, 80-81% 52, 45-53% OAlk R Ar o-ксилол, Ar O O N.

пик Т N RN H 25 N H H O N O NН R= Me, HCF2, CF3, H(CF2)2, C4F9;

D NН OAlk ьтуп Alk= Me, Et N OAlk 54, 23-28% Реакции 3-арилгидразоно-2,4-диоксоэфиров с этилендиамином и о-диаминами 3-Арилгидразоно-2,4-диоксоэфиры 26 конденсируются с этилендиамином, ОФДА и о аминофенолом по –кетоалкоксикарбонильному фрагменту, давая соответствующие пиперазин-2-оны 55, хиноксалин-2-оны 56, бензоксазин-2-оны 57. Следует отметить регионаправленность циклоконденсации эфиров 26 с о-аминофенолом, поскольку были получены только производные бензоксазин-2-онов 57. Этот факт может свидетельствовать о том, что при образовании гетероциклов 55-57 первичной стадией, по-видимому, является конденсация эфиров 26 по –карбонилу с аминогруппой данных динуклеофилов.

Ar O N N H N O NH H2N NH O F Ar NH N O R = C6F5 N NH 58, 76% R N N Ar O R 55, 32-42 % Ar NH2 N CO2Et O O H N O N 26 XH O NH X F R = Me, CF3, Ph, C6F5 R = C6F Rf N N O N 56 (X =NH), 75-88% 59, 97-98% Ar 57 (X= O), 64% Для гетероциклов 55 и 57, имеющих в своем составе пентафторфенильный заместитель, возможна внутримолекулярная циклизация в 3-гетарилзамещенные циннолоны 58, 59. Причем эти соединения могут быть получены непосредственно в реакциях эфиров 26 с данными диаминами.

Внутримолекулярные циклизации Наличие 2-арилгидразонного заместителя в молекуле 1,3-ди- и трикарбонильных соединений обуславливает возможность их трансформации в замещенные циннолины путем внутримолекулярной циклизации, причем пути циклизации могут быть различными.

Найдено, что для фторалкилсодержащих 2-арилгидразонов 1,2,3-трикетонов циклизация осуществляется путем нуклеофильного замещения орто-атома водорода в арилгидразонном фрагменте фторацильным остатком с образованием 3-ацил-4 фторалкилциннолинов 60. Попытки зациклизовать 2-арилгидразоно-3-оксоэфиры неизменно приводили к выделению лишь 2-арилгидразоно-3-оксокислот 61.

Rf O C6H4X- 4 X Ph NH N N R= Ph (24) 60, 40-45% N Rf R TiCl4 (AlCl3) Ar O O.

C6H5Cl, пик Т NH N 24, f OH R Rf = CF3, H(CF2) R= OEt (25) X= H, Me, OMe 61, 64-67% O O Для пентафторфенилзамещенных 3-арилгидразоно-2,4-диоксоэфиров внутримолекулярная циклизация в 1-арил-5,6,7,8-тетрафтор-3-этоксалилциннолоны реализуется за счет нуклеофильного ipso-замещения орто-атома фтора во фторароматическом кольце аминогруппой арилгидразонного фрагмента.

Ar O O NH N OAlk N(Et) C6F5 O F N O.

CHCl3, N пик Т CO2Alk O Ar 26 62, 72-93% 3-Этоксалилциннолоны 62 также представляют интерес для последующих трансформаций, но их превращения будут рассмотрены ниже.

1.3. Синтез и реакции фторсодержащих 2(3)-алкил(арил)амино(этокси)метилиден 3-оксо(2,4-диоксо)эфиров Взаимодействием фторированных 3-оксоэфиров 2 и 2,4-диоксоэфиров 22 с триэтилортоформиатом в мезо-положение этих соединений была введена этоксиметилиденовая группировка, при этом были получены соответственно 2 этоксиметилиден-3-оксоэфиры 63 и 3-этоксиметилиден-2,4-диоксоэфиры 64.

OEt NH2Alk(Ar) HC(OEt)3 f R R. EtOH (MeCO)2O сба O O f R R 63, 45-57% 64, 75-81% O O.

H пик NHAr(Alk) Т HC(OEt)3, 2, 22 NH2Ar f R R R = OEt O O 65, 42-61% Rf R = OEt, = CF3, H(CF2)2, C3F7, C4F9 (2, 63, 65) ;

66, 38-60% R = CO2Et, Rf = C6F5, H(CF2)2 (22, 64, 66).

Реакция эфиров 63, 64 с аммиаком, первичными алкил- и ариламинами приводит к образованию 2-алкил(арил)аминометилиден-3-оксоэфиров 65 и 3-алкил(арил)амино метилиден-2,4-диоксоэфиров 66, соответственно. Эфиры 65 могут быть также синтезированы трехкомпонентной конденсацией 3-оксоэфиров 2 с триэтилортоформиатом и амином. По данным ЯМР спектроскопии эфиры 63-66 существуют в виде равновесной смеси Z,E изомеров относительно С=С связи.

2(3)-Этокси- и 2(3)-ариламинометилиденсодержащие эфиры 63-66 циклизуются под действием гидразин-гидрата и фенилгидразина в замещенные пиразолы. При этом первичным актом в этих реакциях, по-видимому, является замещение этоксильной или ариламинной группировки на реагирующий амин. Затем происходит циклоконденсация: в случае производных 3-оксоэфиров 63, 65 по фторацильному фрагменту с образованием 3-фторалкил 4-этоксикарбонилпиразолов 67, а для 2,4-диоксоэфиров 64, 66 - по –кетогруппе, давая 4 пентафторбензоил-5-этоксикарбонилпиразолы 68.

OEt NHR CO2Et Rf OEt NH2NH2.H2O NH2NH2.H2O Rf f OEt R O O MeCO2H.

EtOH, O O пик Т NN 63 - H2NR - EtOH H Rf = CF3, H(CF2)2 48-54% 45-58% COC6F OEt NHR NH2NHR2 NHR NH EtO2C C6F5 CO2Et C6F5 CO2Et MeCO2H MeCO2H NN O O O O - H2NR - EtOH R2 64 46-60% 56-75% R1= C6H4-Me-2, C6H4-OMe-4, R2= H, Ph Циклизация с гидразинами для 3-ариламино- и 3-этоксиметилиден-2,4-диоксоэфиров 64, 66 теоретически может осуществляться и по пентафторбензоильному фрагменту, приводя к изомерным 5-пентафторфенил-4-этоксалилпиразолам. Строение пиразолов подтверждено данными ЯМР 13С спектроскопии и масс-спектрометрии.

Попытки получить гетероциклические продукты из 2-этоксиметилиден-3-оксоэфиров 63 взаимодействием с такими динуклеофилами, как этилендиамин, этаноламин, о- и п фенилендиамины, неизменно приводили к образованию продуктов замещения этоксильной группы на реагирующий амин - 2-R-аминометилиденовых производных 69-72. Причем в случае этилендиамина и п-фенилендиамина происходит сшивка двух молекул эфира 63.

OEt OEt O O Rf O Rf O H H N OEt N Rf OEt H2N NH2 H2N NH O O N MeOH, 20 oC H MeOH, 20 oC 63 N Rf O H NH f O R OEt O NH H2N OH 69, 80-85% OEt O MeCO2H, MeOH, 71, 76-84% OH.

MeOH, 20 oC пик Т 20 oC N H NH H N Rf O N N N N H NaNO Rf o-ксилол Rf Rf O OEt OEt O N AcOH (MeCO2H), 70, 75-78% 49, 75-80%. O OEt O O пик Т 72, 70-72% 73, 45-52% Rf = CF3, H(CF2)2, C3F7, C4F При кипячении в ксилоле или уксусной кислоте 2-(2-аминофенилен)аминометилиден 3-оксоэфиры 72 не подвергаются циклизации в производные бензодиазепина, а претерпевают кислотное расщепление с образованием 2-фторалкилбензимидазолов 49. Эти же гетероциклы были выделены из реакции эфира 63 с ОФДА в кипящей уксусной кислоте. Обработка соединения 72 нитритом натрия в уксусной кислоте дает замещенный бензотриазол 73.

В реакции 4-пентафторфенил-3-этоксиметилиден-2,4-диоксоэфира 64 с ОФДА замещение этоксигруппы на амин сопровождается циклокоденсацией второй молекулы о диамина по –кетоэтоксикарбонильному фрагменту исходного субстрата, при этом образуется 3-замещенный 1,2-дигидрохиноксалин-2-он 74.

NH NH EtO HN O O C6F5 NH C6F OEt NH EtOH, 20 oC O O N O 74, 76% 3-Ариламинометилиден-4-пентафторфенил-2,4-диоксоэфиры 66 в зависимости от условий могут реагировать с ОФДА либо только по –дикарбонильному фрагменту, образуя производные 1,2-дигидрохиноксалин-2-онов 75, или с сопутствующим переаминированием ариламинной функции второй молекулой ОФДА. Однако в условиях, благоприятствующих переаминированию, происходит внутримолекулярная циклизация промежуточных ациклических хиноксалонов 74, 75 в соответствующие хинолонилхиноксалоны 76 и 77.

Ar HN O C6F NH Ar NH КУФТ HN N O 75, 41-43% NH O C6F MeOH, NH OEt.

пик Т O O NH2 [- H2NAr] - HF - HF O N O N NH NH F F + O O N N 76, 28% C6H4NH2-2 77, 32% Ar Из реакции фторалкилсодержащего 3-ариламинометилиден-2,4-диоксоэфира 66 с ОФДА был выделен 3-(2-оксо-3,3,4,4-тетрафторбутилиденил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин 2-он 78. Вероятный путь его образования представлен на схеме.

Ar NH HN NH O HN NH HN H(CF2)2 NH2 O O OEt H(CF2)2 H(CF2) O O NH NH.

MeOH, пи к Т 66 N O O N [- H2NAr] O H(CF2) NH N - N O H N 78, 75% H Для 3-алкил(арил)аминометилиден-2,4-диоксоэфиров 66, имеющих пентафтор фенильный заместитель, возможна внутримолекулярная циклизация в 1-алкил(арил)-5,6,7,8 тетрафтор-3-этоксалилхинолоны 79 в результате внутримолекулярного ароматического замещения орто-атома фтора пентафторфенильного заместителя аминогруппой.

O O RHN O CO2Et C6F5 LiH F OEt N ОСМД O O R 79, 63-91% R = H, Me, Et, -Pr, -C6H13, ц ц Ph, C6H4-Me-2, C6H4-OMe- 3-Этоксалилхинолоны 79 являются полифункциональными веществами, пригодными для дальнейших трансформаций, их химия будет рассмотрена ниже.

1.4. Синтез 2-(гет)арилиден-2-фторацилэфиров и их реакции с динуклеофилами Реакцией фторалкилсодержащих 3-оксоэфиров 2 с альдегидами в кипящем бензоле с азеотропной отгонкой образующейся в ходе реакции воды получены 2-(гет)арилиден-2 фторацилэфиры 80. В спектрах ЯМР 1Н и 19F этих соединений наблюдаются два набора идентичных сигналов, свидетельствующие о существовании эфиров 80 в растворе в виде смеси E- и Z-изомеров.

R H O Rf OR Rf OR R O O H. O O, пикТ лознеб 80, 40-65% Rf= HCF2, CF3, H(CF2)2, C3F7, H(CF2)4, C4F9, C6F13;

R1= Me, Et;

R2 = Ph, C6H4-OMe-4;

O При изучении реакционной способности 2-бензилиден-2-фторацилэфиров 80 по отношению к динуклеофильным реагентам нами установлено, что для них преимущественно характерны реакции циклоприсоединения по С=С связи и фторацильному фрагменту с образованием соответствующих гетероциклов. Таким образом, эфиры 80 реагируют с мочевиной, тиомочевиной, образуя 5-алкоксикарбонил-4-гидрокси-6-фенил-4-фторалкил гексагидропиримидин-2-оны(тионы) 81, 82. Отметим, что взаимодействие нефторированных 2-арилиден-3-оксоэфиров с мочевиной или тиомочевиной приводит к тетрагидропиримидин 2-он(тион)ам. Образование гексагидропиримидинов 81, 82, имеющих гем-аминоспиртовый фрагмент, в случае фторированных аналогов объясняется наличием электроноакцепторных фторалкильных заместителей, препятствующих отщеплению молекулы воды.

В отличие от мочевины и тиомочевины, сульфат гуанидина реагирует с эфирами 80, давая 2-аминодигидропиримидины 83. Образование дигидропиримидинов 83, а не гексагидропиримидинов 81, 82 в случае гуанидина обусловлено, по-видимому, его большей основностью (pKa1= 13.6, pKa2= 11) по сравнению с мочевиной (pKа = 0.31) и тиомочевиной (pKa = -0.96). При взаимодействии с гуанидином появляется дополнительная возможность получения биядерного гетероцикла – пиримидопиримидина 84.

Взаимодействие 2-бензилиден-2-фторацилэфиров 80 с фенилгидразином дает производные пиразолидина 85. Причем в этой реакции теоретически возможно образование двух региоизомерных пиразолидинов, отличающихся положением N-фенильного заместителя. Строение пиразолидинов 85 установлено с помощью спектров ЯМР 2D NOESY, 2D 1H-13C HSQC, 2D 1H-13C HMBC.

Ph H2N NH AlkO2C NH X HO 81 (X= O), 52-61% X = O, S N X 82 (X= S), 46-58% Rf H Ph Ph Ph Ph H2N NH CO2Et EtO2C EtO2C Rf N OAlk NH + NH Rf Rf Rf N N O O N NH H 83, 45-57% 84, 26% CO2Alk H2N-HN-Ph HO Ph Rf Rf = HCF2, CF3, H(CF2)2, C4F9;

N N H Alk = Me, Et Ph 85, 41-55% Под действием оснований эфиры 80 легко превращаются в 3,5-диалкоксикарбонил 2,6-дигидрокси-2,6-дифторалкил-4-арилтетрагидропираны 86. Эти же гетероциклы были получены из реакции эфиров 80 с гидразин-гидратом. Вероятно, 2-бензилиден-3-оксоэфиры 80 в условиях реакции частично разлагаются на бензальдегид и 3-оксоэфир 2. Последний конденсируется с эфиром 80, а гидразин выступает в роли основания. Эфиры 80 в реакциях с безводным гидразином и ОФДА также претерпевают ретро-распад, поскольку выделяемыми продуктами в этом случае являются 5-гидрокси-3-фторалкилпиразолы 87 и бензодиазепин-2 оны 88, характерные для превращений 3-оксоэфиров 2 с данными диаминами.

Ph AlkO2C CO2Alk B HO OH (или O H2NNH2.H2O) Rf Rf Ph 86, 38-45% f R Rf OH OAlk H2N-NH NN O O H 87, 36-48% 80 H2N Ph f O R H2N NH N N NH + Rf= HCF2, CF3, H(CF2)2, H(CF2)4, C4F9, C6F13;

Alk= Me, Et 88, 50-59% 49, 19-22% 2-(Гет)арилиден-2-фторацилэфиры 80 оказались удобными синтонами в синтезе биядерных гетероциклов. Так, циклизация эфиров 80 с 3-амино-1,2,4-триазолом и 5 аминотетразолом дает соответственно 6-алкоксикарбонил-7-фенил-5-фторалкил-4,7-дигидро 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидины 89 и -тетразоло[1,5-а]пиримидины 90. Эфиры циклоприсоединяют 5-амино-4-R-имидазолы с образованием 6-алкоксикарбонил-5-гидрокси 3-R-4,5,6,7-тетрагидро-5-фторалкил-7-фенилимидазо[1,5-а]пиримидинов 91.

Циклоконденсация эфиров 80 с аминоазолами носит регионаправленный характер, давая биядерные продукты только одного гетероциклического ряда, являющиеся результатом присоединения первичной аминогруппы аминоазола по фторацильному фрагменту, а аминогруппы гетерокольца по С=С связи. Региоизомерное строение гетероциклов 89- установлено с помощью данных ЯМР спектроскопии.

H N R H2N N AlkO2C NN NX X, 80 Со N АФМД f 89 (X = CH), 56-67% R N H H 90 (X= N), 63-78% R N H2N Ph f OAlk R AlkO2C N N R2 N O O 91, 65-74% HO, 80 Со (R2 = CO2Et, NO2) N Rf АФМД 80 H R Rf R1 R N Rf=HCF2, CF3, H(CF2)2;

H2N Alk= Me, Et;

AlkO2C N N O R1= Ph, C6H4OMe-4, + O.

. C6H6, пи кТ Rf N сба OH N 93, 10-51% 92, 38-53% Однако взаимодействие 2-бензилиден-3-оксоэфиров 80 с 2-аминопиридином приводит к образованию двух гетероциклических продуктов в результате реализации конкурентных маршрутов циклизации. Так, при образовании 3-алкоксикарбонил-2-фторалкил-4-фенил-4Н пиридо[1,2-a]пиримидинов 92 участвует фторацильный заместитель эфира 80, а 2-гидрокси 4-фенил-3-фторацил-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидинов 93 - сложноэфирный фрагмент.

1.5. Синтез фторсодержащих 2-циано-3-оксоэфиров и их реакции с динуклеофилами Разработаны методы синтеза неизвестных ранее фторсодержащих 2-циано-3 оксоэфиров 97. Фторалкилзамещенные эфиры 97 могут быть получены либо конденсацией сложных эфиров фторкарбоновых кислот 94 с циануксусным эфиром в присутствии металлического натрия в качестве конденсирующего агента, либо ацилированием циануксусного эфира галогенангидридами фторкарбоновых кислот 95 в присутствии триэтиламина. Последний метод пригоден и для синтеза этил-3-гидрокси-3-пентафторфенил 2-цианобут-2-еноата 97. Однако в этом случае в роли ацилирующего агента используют этилат магния. Выделяют 2-циано-3-оксоэфиры 97 через их медные хелаты 96.

Rf OEt N C N C O f OEt OEt Rf R 94 1. N=C-CH2CO2Et HCl (г) f Hal R 2. Cu(OAc) O O O O H Cu O 97, 92-95 % 95 96, 48-70 % Rf = CF3, C4F9, C6F По данным ИК и ЯМР 1Н спектроскопии фторированные 2-циано-3-оксоэфиры практически полностью енолизованы, в то время как степень енолизации незамещенных 3 оксоэфиров 2 зависит от строения фторированного заместителя.

Установлено, что превалирующим направлением для реакций 2-циано-3-оксоэфиров 97 с -динуклеофильными реагентами (гидразин-гидрат, фенилгидразин) и ОФДА является процесс солеобразования. Образующиеся при этом соли 98, 99 устойчивы настолько, что не претерпевают каких-либо заметных превращений ни при длительном нагревании в вакууме, ни при кипячении в толуоле, в том числе в присутствии п-толуолсульфокислоты.

Ужесточение условий проведения данных реакций приводит к образованию продуктов кислотного расщепления 100, 49.

N C N C OEt Rf Rf OEt O O + O O Et2O H3N + CN H3NNHR H2N (MeOH), НОеМ f OEt R 98, 72-96%.

(Et2O), NH2NHR HN пик Т H2N 99, 67-77% O O Rf= CF3, C4F9, H Rf= CF3, C4F C6F5 97 N Rf NHNHPh Rf R = H, Ph C6H6-, O N ОСМД H 100, 68%.

пик Et2O (МеОН), Т 49, 42%.

пик Т Таким образом, при взаимодействии фторированных 2-циано-3-оксоэфиров 97 с нуклеофильными реагентами в зависимости от условий проведения реакции конкурирующими являются два процесса: солеобразование и кислотное расщепление, в то время как для 3-оксоэфиров и их 2-замещенных аналогов в реакциях с диаминами характерно образование гетероциклов. Из литературы известно, что наличие электроноакцепторного заместителя (ацильной или этоксикарбонильной группы) в положении 2 фторированных 3 оксоэфиров способствует их кислотному расщеплению. Для фторированных 2-циано-3 оксоэфиров доминирующим становится процесс солеобразования. Этот факт можно объяснить повышением кислотности 2-циано-3-оксоэфиров вследствие введения электроноакцепторной цианогруппы.

1.6. Синтез 2-полифторбензоилзамещенных ацетоуксусных эфиров Известно, что ацилированием ацетоуксусного эфира галогенидами фторкарбоновых кислот получают 2-фторацил-3-оксоэфиры, в то время как использование в этой реакции пентафторбензоилхлорида приводит к образованию 2-метил-5,6,7,8-тетрафтор-3-этокси карбонилхромона, а не прогнозируемого этил-2-пентафторбензоил-3-оксобутаноата. С целью получения 2-полифторбензоил-3-оксоэфиров нами изучено ацилирование ацетоуксусного эфира хлорангидридами фторбензойных кислот. Для модификации фторарильной компоненты, используемой в этой реакции в качестве ацилирующего агента, нами разработаны методы селективного орто-метоксилирования пентафторбензойной кислоты 101а.

В отличие от описанных в литературе реакций кислоты 101а с алкоксидами щелочных металлов, приводящих к образованию смеси орто- и пара-изомеров, нами найдено, что применение метоксида магния дает только продукты орто-замещения атома(ов) фтора. Это обусловлено, очевидно, образованием в качестве интермедиатов солей B, C, C*, D, из которых обработкой соляной кислотой были выделены кислоты 101b,c.

O O O O Mg(OMe)2 O OH HCl F C6F5CO2H F4 F Mg MgF 100 oC, м илгид O 101a O OMe 2 ч B Me C Me 101b, 80% Mg(OMe) OMe O Me O O O HCl OH O F O F4 F Mg 130 oC, Mg OMe OO OF 4 ч MeMe 101c, 57% Me C* D Наиболее удобными условиями для получения 2-метокси-3,4,5,6-тетрафторбензойной кислоты 101b является нагревание в диглиме при 100 С в течение 2 ч, а 2,6-диметокси-3,4,5 трифторбензойной кислоты 101с - диглим, 130 С, 4 ч.

Показано, что кислоты 101b,c могут быть источником новых фторароматических синтонов. Так, кипячение кислоты 101b в HBr дает тетрафторсалициловую кислоту 102 с более высоким выходом, чем известный ранее метод. На основе кислоты 101c впервые были синтезированы 1,3-дигидрокси-4,5,6-трифторбензол 103а и его метиловый эфир 103b.

OH -Bu3N H н O R O F3 103а, 19%., 2ч пик Т OH OH OH F4 40% HBr F OMe OН - CO., 12ч OMe Т пик H R = OMe 102, 42% R=F 101b,c F HBr 103b, 52% R= F (b), OMe (c)., 12ч Т пик OMe Кроме того, кислоты 101b,c явились исходными соединениями в синтезе фторбензоилхлоридов 104b,c, которые далее были использованы нами в качестве ацилирующих агентов для получения 2-фторбензоил-3-оксоэфиров.

R R O O OH Cl F3 F PCl5 OMe OMe., пи к Т ч 101b,c 104b,c, 70-88% R= F (b), OMe (c) Найдено, что использование принципа внутрихелатной стабилизации интермедиатов в реакции ацилирования ацетоуксусного эфира фторбензоилхлоридами 104а-с позволяет выделить медные(II) хелаты этил-2-фторбензоил-3-оксобутаноатов 105а-с, из которых обработкой соляной кислотой были получены свободные лиганды 106а-с.

Cu/ R O 2O Cu(OAc)2 Me R F / AcOH 80 o С R' O OEt F Cl R= R' = F;

105a-c, 28-89% R= F, R'= OMe R' O HCl Cu(OAc) 104a-c + OH O R Me OEt HCl Me O Mg(OEt) R=F, R'=OMe;

O F H R' O OEt R= R'= OMe лознеб 100 o, ОСМД С 106a-c, 79-99% 200 oC или O R CO2Et R= R'= F (a);

R= F, R'= OMe (b);

F R= R'= F R= R' = OMe (c).

Me O 107a,b, 18-47% Следует отметить, что ранее возможность выделения 2-пентафторбензоилзамещенного ацетоуксусного эфира 106а отрицалась из-за легкости циклизации его в 2-метил-5,6,7,8 тетрафтор-3-этоксикарбонилхромон 107а. Нами установлено, что 2-фторбензоил-3-оксоэфиры 106b,c могут быть получены непосредственно из реакции ацетоуксусного эфира с соответствующими фторбензоилхлоридами 104b,c, а не только через их медные хелаты. В то время как попытки выделить эфир 106а прямо из реакции ацилирования неизменно приводили к образованию хромона 107а.

Согласно данным ЯМР спектроскопии 2-фторбензоил-3-оксоэфиры 106а-с существуют как смесь двух енольных таутомеров с преимущественным преобладанием енольной формы с несвязанной сложноэфирной группой. Во втором таутомере енолизация осуществляется по ацетоуксусному фрагменту.

Эфиры 106a,b и их медные хелаты 105a,b, имеющие орто-атомы фтора в бензоильном заместителе, легко циклизуются в хромоны 107а,b. Циклизация осуществляется за счет внутримолекулярного нуклеофильного замещения орто-атома фтора.

В отличие от этого эфир 106c и его медный хелат 105c являются стабильными соединениями в этих условиях. В более жестких условиях из эфира 106c были получены хромон 108а и 1,3-дикетон 109 в зависимости от температуры и время реакции. Циклизация 1,3-дикетона 109 также приводит к образованию хромона 108а.

O OH H F 130 0C, 3ч OMe O O 108a, 40-76% O Me Me HBr F O OEt HBr H OMe OMe O O 106c Me F 109, 22% 100 0C, 6ч OMe Таким образом, в работе впервые получены 2-фторбензоил-3-оксоэфиры и показана перспективность их использования в синтезе фторгетероциклов хромонового ряда.

1.7. Обсуждение реакционной способности фторсодержащих 2(3)-функционализированных 1,3-ди- и 1,2,4-трикарбонильных соединений Полученные в работе экспериментальные данные позволяют проанализировать реакционную способность фторсодержащих 1,3-ди- и трикарбонильных соединений в зависимости от введенной в их мезо-положение дополнительной функциональной группировки по отношению к динуклеофильным реагентам.

Для этого были выполнены квантово-химические расчеты в соответствии с теорией ССП МО ЛКАО. Для синтезированных молекул была определена оптимальная геометрия и рассчитаны энергетические, зарядовые, орбитальные характеристики ab initio DFT /6-31G (d, p).1 Рассмотрены заряды (+max) и индексы Фукуи для низшей свободной молекулярной орбитали (Р ) их электрофильных центров.

ОМСН Рассчитано, что для фторсодержащих 1,3-дикетонов 1 и 3-оксоэфиров 2 наибольший положительный заряд находится на карбонильном атоме углерода (электрофильный центр С II) при нефторированном заместителе (СOR для 1,3-дикетонов 1 или CO2Alk для 3 оксоэфиров 2), а индекс Фукуи для НСМО имеет максимальное значение на атоме углерода (центр С-I) фторацильной группы. В случае фторированных 2,4-диоксоэфиров 22 самый большой положительный заряд локализован на алкоксикарбонильном атоме углерода (центр С-II), а наибольшее значение индекса Фукуи для НСМО имеет центр С-III, за исключением пентрафторбензоилпирувата, который имеет близкие значения индекса Фукуи в НСМО атомов углерода центров С-I и С-III. Таким образом, в случае кинетически контролируемого процесса предпочтительным местом атаки нуклеофильного реагента является центр С-II в соответствии зарядовым контролем и центр С-I в соответствии с орбитальным контролем.....

и й о н иш ир Г А М н х к ииссуролеБ и ииссоР автсрадусог огонзюоС Ф И К С еретсалк ан ыненлопыв ытечсаР..... (ЧелГУ,. ). мыникметоП А В н х к кснибялеЧ г реакции. Для пентафторбензоилпирувата орбитально-контролируемый процесс приблизительно равновероятен для реакционных центров С-I и С-III.

+max O Rf II I II R f III R I OAlk O O max + O P O H max ОМСН max H (Rf= AlkF, C6F5) max P (Rf= P C6F5) 1 (R= Alk, Ar) ОМСН ОМСН 2 (R= OAlk) По данным квантово-химических расчетов для всех полученных в работе фторсодержащих 2-замещенных 3-оксоэфиров 4, 25, 63, 65, 80, 97, причем как для их А-, так и В-форм2, наибольший положительный заряд расположен на атоме углерода сложноэфирного фрагмента (электрофильный центр С-II), а максимальное значение индекса Фукуи для НСМО имеет карбонильный атом углерода при фторированном заместителе (центр С-I). Исключение составляют 2-этокси- и 2-ариламинометилиден-3-оксоэфиры 63, 65, которые имеют самое большое значение индекса Фукуи на атоме углерода при двойной углерод-углерод связи (центр С-III).

Во фторалкилсодержащих 2-замещенных 1,3-дикетонах 3, 24 максимальный положительный заряд локализован на карбонильном атоме углерода при нефторированном остатке (электрофильный центр С-II), а наибольшее значение индекса Фукуи в НСМО в В изомере имеет атом углерода фторацильной группы (центр С-I), а в А-изомере – центр С-II, причем 2-арилгидразоны 1,2,3-трикетонов 24 имеют близкие значения индекса Фукуи в НСМО атомов углерода центров С-I и С-II.

Для фторированных 3-функционализированных 2,4-диоксоэфиров 26, 64, 66 самый большой положительный заряд находится на алкоксикарбонильном атоме углерода центра С II. Максимальное значение индекса Фукуи для НСМО в В-изомерах 3-арилгидразоно- и 3 ариламинометилиден-2,4-диоксоэфиров 26, 66 имеет карбонильный атом углерода (центр С I), связанный с фторированным заместителем. В А-изомере 4-фторалкил-3-арилгидразоно 2,4-диоксоэфиров 26 такое значение максимально для –карбонильного атома углерода (центр С-III), в то время как для А-изомера пентафторбензоильных эфиров 26 эти значения примерно равны для центров С-I и С-III. В А-изомере 3-ариламинометилиден-2,4 диоксоэфиров 66 наибольшие значения индексов Фукуи приблизительно одинаковы для центров С-III и С-IV. В 3-этоксиметилиден-2,4-диоксоэфирах 64 (А- и В-изомеры) максимальное значение индексов Фукуи для НСМО имеет атом углерода при С=С связи (центр С-IV).

Анализ литературных данных показывает, что для фторалкилсодержащих 1,3 дикетонов 1 и 3-оксоэфиров 2 в реакциях с динуклеофильными реагентами характерно циклоприсоединение по –дикарбонильному фрагменту (центры С-I и С-II), при этом при взаимодействии с -динуклеофилами (например, замещенными гидразинами, гидроксил амином) предпочтительна первичная атака динуклеофила по фторацильному фрагменту (центр С-I), что указывает на орбитальный контроль реакции, а с другими динуклеофилами (в частности, с этилендиамином, ОФДА и их аналогами) – по карбонилу при нефторированном заместителе (центр С-II), что согласуется с зарядовым контролем.

4-Полифторалкил(пентафторфенил)-2,4-диоксоэфиры 22 циклоконденсируются с динуклеофилами по –дикарбонильной части молекулы, а с прочими динуклеофилами - по –кетоалкоксикарбонильному остатку, причем первоначальная атака динуклеофильных реагентов осуществляется по –карбонильной группе, что говорит об орбитальном контроле этих реакций.

Для 2-гидроксиминозамещенных 1,3-дикетонов 3 и 3-оксоэфиров 4 в реакциях с гидразинами и ОФДА также преобладающим является циклоконденсация по – 2-замещенных 1,3-ди(три)карбонильных, ыремози яитяирпсов автсбоду ялд еелад и ьседЗ йиненидеос, -, ос ыремози а ыремози А как хамехс ан ынечанзобо уквориппург юуньлицаротф юундобовс е и щ ю е м и -, 1,3-дикетонов хындовзиорп ялд отч мет с изявс в ыремози В как мотнемгарф мыньлицаротф С В М В йонназявс и 3-оксоэфиров Z- –изомеров.

Е и еинечанзобо еонруталкнемон теадапвос ен дикарбонильному фрагменту. Однако первичная атака гидразинов осуществляется по карбонилу при нефторированном остатке (центр С-II), что свидетельствует о зарядовом контроле реакций. Возможно образование бензодиазепинов 16, 17 в реакциях соединений 3, с ОФДА также происходит в соответствии с зарядовым контролем.

O O H N H N 3 (R= Alk, Ar) f III III O R O R 4 (R= OAlk) II I II I +max Rf R O O max +max max P (R=OAlk) P max P (R=Alk, Ar) ОМ СН ОМ СН - В ремози ОМ СН А ремози Отличительной особенностью 2-гидроксимино-1,3-дикарбонильных соединений 3, является тот факт, что гидроксиминный заместитель (центр С-III) может выступать в роли дополнительного реакционного центра. Примером этому служит получение хиноксалинов 18 21 в реакциях с ОФДА. Образование данных продуктов обусловлено, скорее всего, термодинамическими факторами.

Непосредственная близость трех электрофильных реакционных центров (С-I, С-II и С III) в молекулах 2-гидроксимино-1,3-дикарбонильных соединений 3, 4 приводит к увеличению жесткости этих центров, благодаря чему реализуется не орбитальный, а зарядовый контроль их реакций с N,N-динуклеофилами. Однако с более мягкими О нуклеофилами, например, с водой, соединения 3, 4 реагируют по фторацильному фрагменту (центр С-I), об этом свидетельствует образование гидратов 9. Эти превращения являются орбитально-контролируемыми.

Фторалкилсодержащие 1,3-дикетоны 24, 3-оксоэфиры 25 и 2,4-диоксоэфиры 26, имеющие в мезо-положении (гет)арилгидразонный заместитель, присоединяют динуклеофилы (алкил-, фенилгидразины и гидроксиламин) по 1,3-дикарбонильному фрагменту подобно незамещенным аналогам с первичной атакой реагента по фторацильному карбонилу (электрофильный центр С-I), вероятно, в соответствии с орбитальным контролем.

В реакциях 2-арилгидразоно-1,2,3-трикетонов 24 с гидразидами реализуется альтернативное направление первоначального присоединения динуклеофила по карбонилу при нефторированном заместителе (центр С-II), что обусловлено, вероятно, зарядовым контролем этих превращений.

Для 3-арилгидразоно-4-пентафторфенил-2,4-диоксоэфиров 26 в реакциях с гидразинами предпочтительно образование производных пиридазинов 34, в результате первичной атаки диамина по сложноэфирному фрагменту (центр С-II, зарядовый контроль).

Такое направление реакций не типично для 2,4-диоксоэфиров и их производных.

Ar Ar N N H N H N f 24 (R= Alk, Ar) O R O R 25 (R= OAlk) +max II I II I R O Rf O max +max max max P (R=Alk, Ar) P P (R=OAlk, Alk) ОМСН ОМСН ОМСН - В ремози А ремози Ar Ar +max N N H P max (Rf= AlkF, C6F5) N H N II max ОМСН (Rf= C6F5) Rf I P O CO2Et O ОМСН III III I max f II CO 2Et O P O R ОМСН +max 26, А 26, ремози В ремози Поведение 2-арилгидразоносодержащих 1,3-дикарбонильных соединений 24, 25 в реакциях с ОФДА и этилендиамином отличается от незамещенных аналогов, хотя совпадает место наиболее предпочтительной атаки этих динуклеофилов (центр С-II в соответствие с зарядовым контролем). Так, 2-арилгидразоно-1,2,3-трикетоны 24 и -3-оксоэфиры практически несклонны к циклизации с этилендиамином в производные 1,4-диазепина, а основными продуктами, выделяемыми из реакций соединений 24 с ОФДА, являются 2-R бензимидазолы 48 и 49. Образование бензимидазолов 48 ранее вообще не наблюдалось в реакциях 1,3-дикетонов и их производных с ОФДА.

Направление циклоприсоединения этилендиамина и ароматических динуклеофилов к 3-арилгидразоно-2,4-диоксоэфирам 26 является таким же, как и в незамещенных аналогах, но контроль этих превращений, по всей вероятности, термодинамический.

Кроме того, в 2(3)-арилгидразонозамещенных 1,3-ди- и трикарбонильных соединениях 24-26 возникают новые возможности для формирования гетероциклов за счет участия в циклизациях аминогруппы гидразонного фрагмента (например, образование циннолинов 60, 62).

2(3)-Этоксиметилиден-3-оксо(2,4-диоксо)эфиры 63, 64 реагируют с моноаминами по С=С связи (электрофильные центры С-III эфира 63 и С-IV эфира 64) с замещением легко уходящей этоксигруппы в соответствии с орбитальным контролем реакции. Этот процесс является основным и в реакциях 2-этоксиметилиден-3-оксоэфиров 63 с N,N- и N,O динуклеофилами, за исключением превращений с гидразинами.

max max P P III III Y Y ОМСН ОМСН CH HC f OAlk O 63 (Y= OEt) O R II 65 (Y= NHR) I II I +max Rf O OAlk + O max - В ремози А ремози max max P IV IV Y P (Y= OEt) Y ОМСН ОМСН HC CH max II OP (Y= NHR) Rf O CO2Et 64 (Y = OEt), ОМСН III +max I 66 (Y= NHR) III I Rf CO2Et O II O max P (Y= NHR) +max - ОМСН А В ремози ремози Циклообразование в реакциях 2-этокси(ариламино)метилиден-3-оксоэфиров 63, 65 с динуклеофильными реагентами носит эпизодический характер и наблюдалось нами только в реакциях с гидразинами. Этот процесс, по-видимому, имеет также орбитально контролируемый характер, поскольку реакция проходит по электрофильным центрам молекулы (С-III и С-I) с наибольшими значениями индекса Фукуи для НСМО. Аналогичные закономерности имеют место и при гетероциклизации 3-этокси(ариламино)метилиден-2,4 диоксоэфиров 64, 66 с -динуклеофилами, поскольку в реакцию вступают самые мягкие электрофильные центры (С-IV и С-III) эфира 64 и преобладающего А-изомера эфира 66.

Несмотря на мягкие условия, 3-этоксиметилиден-2,4-диоксоэфир 64 реагирует с ОФДА сразу по трем электрофильным центрам С-II, С-III и С-IV. 3-Ариламинометилиден 2,4-диоксоэфиры 66 в зависимости от условий вступает в реакцию с ОФДА по двум (С-II, С III) или трем центрам (С-II, С-III и С-IV). Кроме того, превращения пентафторфенил замещенных эфиров 66 могут сопровождаться внутримолекулярным замещением орто-атома фтора аминогруппой. Скорее всего, эти превращения обусловлены термодинамическим факторами.

Для 2-арилиден-3-оксоэфиров 80 при взаимодействии с динуклеофилами характерно циклоприсоединение по С=С связи и фторацильному карбонилу, тем самым эти соединения ведут себя как типичные винилкетоны. Первичным актом в этих циклизациях является конденсация диамина по фторацильному фрагменту (центр С-I), что соответствует орбитальному контролю реакции. Далее циклизация идет с участием центра С-III, который также имеет очень высокое значение индекса Фукуи для НСМО, но в исходном эфире 80 не является электрофильным центром, поскольку по данным квантово-химических расчетов на этом атоме углерода сосредоточен минимальный отрицательный заряд.

III Ar III Ar CH HC f OAlk O O R II I I II +max +max Rf max O max OAlk O P P ОМСН ОМСН 80, E-изомер 80, Z-изомер Однако реакции циклизации эфиров 80 с гетариламинами не всегда носят селективный характер. Так, при взаимодействии с 2-аминопиридином были выделены продукты конденсации и по сложноэфирному фрагменту (пиридо[1,5-а]пиримидины 93). Помимо всего прочего превращения эфиров 80 осложняются склонностью их к ретро-распаду.

В реакциях 2-циано-3-оксоэфиров 97 с N,N-динуклеофилами доминирует процесс солеобразования, по-видимому, вследствие повышения их кислотности из-за присутствия электроноакцепторной цианогруппы, что согласуется и с результатами квантово-химических расчетов, в которых наблюдается увеличение + на енольном атоме водорода в эфирах 97 по сравнению с незамещенными 3-оксоэфирами 2. С учетом принципа ЖМКО это приводит к повышению жесткости этого реакционного центра и обуславливает возможность образования солей с аминами, которые в свою очередь являются достаточно жесткими основаниями.

Получению солей способствует и использование полярных растворителей, повышающих устойчивость аниона.

N Rf I OAlk II max P +max O O ОМСН H При ужесточении условий проведения реакций эфиры 97 не образуют гетероциклические продукты, а претерпевают кислотное расщепление, что обусловлено, очевидно, термодинамическими факторами.

2. Одностадийные синтезы гетероциклов из фторсодержащих 1,3-ди- и 1,2,4 трикарбонильных соединений с участием их мезо-положения 2.1. Реакции с альдегидами Конденсация фторалкилсодержащих 3-оксоэфиров 2 с альдегидами в этаноле в присутствии основания вместо 2-арилиден-2-фторацилэфиров 80 приводит к образованию тетрагидропиранов 86.

R OR R2 RO RO OR (H2O) O O O O H H H O O O Rf= AlkF R2 OR RO HO OH HO O f Rf f f R f OR R R R R2 O 86, 40-55% O O O O f OEt H O Ph R EtOH, B, O f OH 2. R пик Т O EtO Rf= C6F Rf= HCF2, CF3, H(CF2)2, C3F7, H(CF2)4, C4F9, C6F13;

- HF C6 F 5 O F R1= Me, Et;

R2 = Me, Ph, C6H4-OMe-4, 110, 38% O Циклообразование гетероциклов 86, по-видимому, является стереоселективным процессом, поскольку во всех случаях был выделен только один диастереомер (рацемат) из шестнадцати возможных. Пространственное строение пиранов 86 подтверждено данными РСА (рис. 2).

Рис. 2. Общий вид молекулы 2,6 дигидрокси-3,5-диметоксикарбонил 2,6-ди(1,1,2,2-тетрафторэтил)-4 фенилтетрагидропирана.

В отличие от этого аналогичная реакция пентафторбензоилуксусного эфира с бензальдегидом вместо ожидаемого пирана 86 дает 3,5-диэтоксикарбонил-2-пентафторфенил 4-фенил-7,8,9,10-тетрафтор-4,5-дигидробензо[b]оксацин-6-он 110. Для подтверждения строения последнего привлечены данные ЯМР 13С спектроскопии и масс-спектрометрии.

Получение гетероциклов в реакциях фторалкилсодержащих 3-оксоэфиров 2 с альдегидами является отличительной особенностью этих соединений по сравнению с нефторированными аналогами. Для последних в зависимости от строения ацильного заместителя данные реакции либо заканчиваются образованием бензилиденди(3-оксоэфиров), либо в случае ацетоуксусного эфира происходит альдольная конденсация по метильной группе в замещенные циклогексаноны. Синтез пиранов 86 на основе фторалкилсодержащих 3-оксоэфиров 2 и альдегидов становится реальным благодаря их способности присоединять воду по карбонильной группе при фторированном радикале. Наличие в 3-оксоэфирах пентафторфенильного заместителя создает дополнительные возможности для циклизаций за счет нуклеофильного замещения атомов фтора гидроксигруппой.

Образование 3,5-ди(этоксалил)замещенных тетрагидропиранов 111 было обнаружено нами и в реакциях бензальдегида с фторалкилсодержащими 2,4-диоксоэфирами 22. Отметим, что нефторированные аналоги циклизуются под действием альдегидов в 4-ацил-3-гидрокси 5-арил(алкил)фураны E. Очевидно, такой фуран образуется в реакции пентафторбензоил пирувата с бензальдегидом, но в качестве интермедиата, поскольку конечным выделяемым продуктом в этом случае является 1-фенил-3-оксо-5,6,7,8-тетрафтор-1Н-фуро[3,4-b]хромон 112, являющийся результатом внутримолекулярного замещения орто-атома фтора пентафторфенильного заместителя гидроксигруппой.

OH Rf O O f R E O Ph OEt O O O Ph CO2Et EtO2C H 22 Rf= AlkF O O H H + O O 111, 38-49 % O H Rf Rf Ph O O Ph C6F5 H Rf= O C6F5 O F4 O O Ph O O O 112, 43% 2.2. Конденсация Биджинелли Трехкомпонентная конденсация фторалкилсодержащих 3-оксоэфиров 2 и 1,3-дикетонов 1 с альдегидом и мочевиной (тиомочевиной) (реакция Биджинелли) приводит к образованию гексагидропиримидинов 81, 82 в отличие от схожих превращений нефторированных аналогов, дающих тетрагидропиримидины. В качестве альдегидной компоненты использовали бензальдегид, п-анисовый и уксусный альдегиды. Фторалкилзамещенные тетрагидропиримидины 113, 114 были получены только в результате дегидратации гексагидропиримидинов 81, 82.

Интерес к таким соединениям обусловлен еще и тем, что среди них найдены вещества, обладающие разнообразной биологической активностью, в особенности сильным антигипертензивным действием, что в свою очередь не удивительно, поскольку они имеют строение изостерное известным медицинским препаратам ряда нифедипина. Кроме того, гетероциклы 113, 114 могут также служить строительными блоками для создания аннелированных гетероциклических систем. Так, кипячением тетрагидропиримидин-2-тиона 114 с дибромэтаном в ДМФА был получен замещенный 2,3-дигидротиазоло[3,2-а]пиримидин в виде гидробромида 115.

В отличие от вышеописанных реакций фторированных 1,3-дикарбонильных соединений 1, 2 с альдегидами и мочевиной (тиомочевиной) основными выделяемыми продуктами при взаимодействии 3-оксоэфиров 1 с ароматическими альдегидами и 3-амино 1,2,4-триазолом или 5-аминотетразолом оказались дигидротри- и дигидротетразоло[1,5 a]пиримидины 89, 90. Однако в ряде случаев нам удалось выделить и тетрагидротри- и тетрагидротетразоло[1,5-a]пиримидины 116, 117, содержащие гидроксигруппу при фторированном заместителе. При конденсации 3-оксоэфира 1 с уксусным альдегидом и аминоазолами тетрагидроазоло[1,5-a]пиримидины 116, 117 являются единственными продуктами. Гетероциклы 116, 117 при кипячении в толуоле в присутствии п толуолсульфокислоты подвергаются дегидратации с образованием дигидроазоло пиримидинов 89, 90. Применение в трехкомпонентной конденсации других аминоазолов не дало каких-либо положительных результатов.

NH Ph R2 Ph EtCO RCO H2 N X RCO Br Br N NH NH f R R + S C4 F, R1 = OAlk, N лоулот X=S X N Rf X Me, Ph HO R f N H Br.

O O H пикТ H H 115, 42% 1, 2 113 (X= O), 44-56% 81 (X= O), 43-80% 114 (X= S), 40-48% + 82 (X= S), 22-76% EtOH, H H O N H +, H N R R N.

пи к Т AlkO2C R2 AlkO2C NN NY NN Y Y HO R1 = OAlk N N N Rf N Rf H H Rf= HCF2, CF3, H(CF2)2, C3F7, C4F9;

89 (Y = CH), 45-55% 116 (Y=CH), 43-53% 90 (Y= N), 40-49% R1= Me, Ph, OMe, OEt;

117 (Y= N), 60-68% R2= Me, Ph, C6H4-OMe-4.

Циклоконденсация несимметричных фторсодержащих 1,3-дикетонов 1 и 3-оксоэфиров 2 в производные пиримидина 81, 82, 89, 90, 116, 117 проходит региоселективно по карбонильной группе при фторалкильном заместителе, по-видимому, в соответствии с орбитальным контролем.

Для гексагидропиримидинов 81, 82 и тетрагидроазоло[1,5-a]пиримидинов 116, 117, имеющих в своей структуре три асимметрических атома углерода, можно предложить четыре возможные диастереомера (и дополнительно к ним четыре их энантиомерных формы).

Однако анализ данных ЯМР спектроскопии показывает, что в случае гетероциклов, содержащих арильные заместители, присутствует только один диастереомер. Наблюдаемые в спектрах ЯМР 1Н величины КССВ (J - = 11.0 - 11.8 Гц) между протонами при арильном и НН алкоксикарбонильном заместителях свидетельствуют об экваториальном расположении этих групп. О предпочтительном экваториальном положении полифторалкильного заместителя относительно гидроксигруппы говорят величины конформационных энергий для групп CF (GСF3 8.8 кДж/моль) и ОН (GOH 2.2 кДж/моль) в замещенных циклогексанонах. Более того, по данным РСА именно такое расположение полифторалкильного и гидроксильного заместителей наблюдается для 6-трифторметил-4-фенил-5-этоксикарбонилгексагидро пиримидин-2-она и 2,6-дигидрокси-3,5-диметоксикарбонил-2,6-ди(1,1,2,2-тетрафторэтил)-4 фенилтетрагидропирана 86 (рис. 2).

В случае метилзамещенных гексагидропиримидинов 81, 82 и тетрагидроазоло[1,5 a]пиримидинов 116, 117 в спектрах ЯМР 1Н и 19F присутствуют два набора сигналов, свидетельствующих об их существовании в растворе в виде двух диастереомеров. Сигналы протонов при метильном и алкоксикарбонильном заместителях преобладающего диастереомера в спектрах ЯМР 1Н наблюдаются в виде дублетов с КССВ (J - = 11.3 – 11.8 НН Гц), свидетельствующей об их аксиально-аксиальном расположении. В то время как в минорном диастереомере сигналы этих протонов сохраняют дублетную природу, но с КССВ = 4.5 - 4.6 Гц, указывающей на их экваториально-аксиальное положение. Кроме того, в спектрах минорного изомера сигнал протона при алкоксикарбонильном заместителе проявляется в виде дублета дублетов, что обусловлено его спин-спиновым взаимодействием через четыре связи с протоном гидроксигруппы (4J - = 1.2 – 1.3 Гц), которое говорит об их НН W–образном расположении. Это может быть реализовано в диастереомере, в котором алкоксикарбонильный заместитель занимает аксиальное положение, а соседний с ним протон – экваториальное. Сравнение конформационных энергий этоксикарбонильной (GСО2Et 5. кДж/моль) и метильной (GСH3 7.1 кДж/моль) групп также говорит о предпочтительном изменении положения карбонильного заместителя.

Интересным оказалось поведение гексафторацетилацетона в стандартных условиях реакции Биджинелли (кипячение в этаноле с каталитическим добавлением соляной кислоты), поскольку из его реакции с бензальдегидом и мочевиной в качестве конечного продукта был получен 4,6-дигидрокси-4,6-дитрифторметилгексагидропиримидин-2-он 118. Очевидно, гексафторацетилацетон в условиях реакции в спиртово-водной среде образует бисполукеталь (или тетраол) (F), который уже не имеет активированной метиленовой группы и не может вступать в реакцию с бензальдегидом, а реагирует только с мочевиной, давая гетероцикл 118.

Ha Ph H H2N NH O CF O N HO OH O O H He N F3C CF3 CF EtOH, CF3 CH2 + NH2 OH H EtOH RO OR HCl,.

HCl, пик F OH Т O H2O O HN CF3 : 100% R = Et, H 2 сиц 118, 36% Проведение реакции гексафторацетилацетона с мочевиной и бензальдегидом в безводных условиях в апротонном растворителе (тетрагидрофуране в присутствии каталитических количеств п-толуолсульфокислоты) позволяет получить гексагидропиримидин-2-он 81.

Для сравнения нами изучены конкурентные конденсации Биджинелли реакции моно и дифторалкилсодержащих 1,3-дикетонов 1, а также тетраолов 119 с мочевиной (или тиомочевиной). Оказалось, что 1,3-дикетоны с двумя фторированными заместителями и тетраолы 119 реагируют с мочевиной или тиомочевиной при кипячении в этаноле, образуя соответствующие гексагидропиримидин-2-оны(тионы) 118, 120.

Следует отметить, что ранее отрицалась возможность вовлечения гексафторацетилацетона в реакцию с мочевиной. Пиримидины 121, 122 были получены из гексагидропиримидинов 118, 120 кипячением в толуоле в присутствии п толуолсульфокислоты с азеотропным удалением образующейся воды.

Несимметричные 1,3-дикетоны 1 с одним фторированным заместителем взаимодействуют с мочевиной или тиомочевиной при кипячении в этаноле в условиях кислого катализа или без него с образованием пиримидинов 121, 122.

CF R H2N NH2 H2N NH OH OH Rf O O R Rf R X X Rf H CF 1 (R= AlkF),N N O O EtOH, лоулот HN NH EtOH, H.

пикТ..

пик пик Т HO OH Т 1 (R = Me, Ph) XH X Rf CF 121 (X=O), 34-68% 118 (X=O), 36-72% HO OH 122 (X=S), 32-62% 120 (X=S), 51-62% Rf=CF3, H(CF2)2;

R= Me, Ph;



Pages:   || 2 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.