авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 10 |
-- [ Страница 1 ] --

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК УРАЛЬСКОЕ

ОТДЕЛЕНИЕ ИНСТИТУТ ПРОМЫШЛЕННОЙ ЭКОЛОГИИ

Б. А. КА ЦН ЕЛ Ь СО Н, О. Г. АЛ ЕК С ЕЕВА,

Л. И. П РИВ А ЛОВ А, Е. В. П ОЛ З

ИК

ПНЕВМОКОНИОЗЫ: ПАТОГЕНЕЗ И

БИОЛОГИЧЕСКАЯ ПРОФИЛАКТИКА

ЕКАТЕРИНБУРГ

1995

Кацнельсон Б. А., Алексеева О. Г., Привалова Л. И., Ползик Е. В.

Пневмокониозы: патогенез и биологическая профилактика.

Екатеринбург: УрО РАН, 1995.ISBN 5-7691-0491-0.

Монография посвящена современному состоянию проблемы патогенеза силикоза и других пневмокониозов как основы направленного поиска путей и средств их биологической профилактики и патогенетической терапии.

Рассматриваются вопросы механизмов и кинетики отложения, элиминации и задержки пылевых частиц в легких;

место повреждения и активизации макрофага в патогенезе пневмокониозов;

экспериментальная и клиническая иммунопатология пневмокониозов, их клиническая морфология;

роль факторов среды как агонистов или антагонистов пыли;

генетические и средовые факторы групповой и индивидуальной предрасположенности к пневмокониозу;

роль накопления липидов в легких и перекисного окисления липидов, методология поиска и результаты испытаний некоторых средств патогенетической терапии и биологической профилактики пневмокониозов.

Предназначена для исследователей, работающих над проблемой патогенеза пневмокониозов, профпатологов-клиницистов, специалистов по методам измерения и гигиенической оценке промышленных аэрозолей, практиков санитарного надзора.

Ответственный редактор профессор В. Н. Чуканов Рецензент академик РАМН Б. Т.

Величковский К ПВ- © УрО РАН, 1995 © Институт 51001-163(94) промышленной экологии, 8116(03) ISBN 5-7691-0491- ПРЕДИСЛОВИЕ Пневмокониозы, т. е. заболевания, наиболее характерной чертой которых является развитие пневмосклероза на почве длительного накопления в легких различных минеральных пылей, отличающихся малой растворимостью и поэтому незначительным резорбтивным действием на организм, по-прежнему занимают одно из ведущих мест в профессиональной патологии рабочих во всем мире. Так, только в США, по оценке J.F. Fraumeni (1986), насчитывается свыше 3 млн человек, подвергающихся профессиональной кварцевой экспозиции, т. е.

потенциально могущих заболеть силикозом. Число рабочих, страдающих от воздействия угольной, асбестовой, тальковой и других фиброгенных пылей, не меньше.





Достигнутые в технически развитых странах значительные успехи в борьбе с пылеобразованием в соответствующих производствах значительно снизили, но отнюдь не искоренили опасность развития все новых и новых случаев силикоза, асбестоза, карбокониозов и других пневмокониозов. Дальнейшее же снижение профессиональных пылевых экспозиций до уровней, гарантирующих полную безопасность, наталкивается на значительные технические трудности. Еще неблагополучнее положение в развивающихся странах, где быстро вводятся в строй новые горнодобывающие, обогатительные, строительные и другие предприятия, связанные с высокой пылевой экспозицией, и весьма высока распространенность пневмокониозов (Sprundel, 1990). Этим объясняется неснижающееся внимание науки не только к практическим, но и к теоретическим аспектам борьбы с пневмокониозами, причем особое значение приобретает разработка научных основ биологической профилактики и патогенетической терапии.

Могут быть обозначены два основных направления биологической профилактики любого профессионального заболевания: а) разработка критериев индивидуальной и групповой чувствительности к действию вредного производственного фактора (в данном случае — фиброгенной пыли), с учетом возможности существенного ограничения занятости в соответствующих профессиях лиц, отличающихся повышенной восприимчивостью;

б) разработка безопасных и эффективных методов воздействия на эту индивидуальную чувствительность у работающих с целью снизить вероятность их заболевания (сюда же следует отнести исключение тех вредных сопутствующих факторов, которые ее повышают). Ясно, однако, что оба направления могут развиваться успешно только в том случае, если они исходят из достаточно глубокого знания патогенеза профессионального заболевания, понимания роли и пределов адаптации защитных физиологических механизмов в борьбе организма с его развитием, роли общей и иммунной реактивности и т. д. Те же знания лежат в основе поиска методов и средств патогенетической терапии. Между тем эффективная терапия пневмокониозов остается не до конца решенной задачей, а значительные контингенты больных-хроников, нуждающихся в ней, не только сохраняются, но и продолжают пополняться, причем их судьба при отсутствии такой терапии нередко весьма неблагоприятна.

Наибольшие успехи в разработке проблемы патогенеза пневмокониозов связаны с изучением силикоза, так как это наиболее распространенное и прогностически одно из особенно неблагоприятных заболеваний этой группы, к тому же в наиболее выраженной форме представляющее патогенетические механизмы, которые в той или иной степени вовлечены в развитие других пневмокониозов. Накопление пыли в легочной ткани как необходимая предпосылка любого из них, механизмы и количественные закономерности отложения частиц из вдыхаемого воздуха, их элиминации из дыхательных путей и длительно задержки в легких являются в принципе однотипными для любого промышленного аэрозоля. Понимание этих общих механизмов и особенно физиологической регуляции самоочищения респираторного тракта от отложившихся частиц необходимо для биологической профилактики пневмокониозов. Вместе с тем несомненны и определенные не только количественные, но и качественные различия механизмов первичного повреждающего действия неодинаковых по составу минеральных пылей на клеточном уровне и на уровне ответных реакций организма, в том числе протекающих с вовлечением иммунной системы.





Проблема патогенеза пневмокониозов тесно переплетается со многими активно разрабатываемыми вопросами общей патологии, биохимии, молекулярной биологии и других фундамен тальных проблем медицины. К ним относятся, например, функция макрофага в норме и патологии, биосинтез коллагена и его регуляция, роль липопероксидации и других свободно-радикальных процессов, внутри- и межсистемные клеточные кооперации, в частности иммунокомпетентных клеток, и т. п. Не удивительно, что к изучению отдельных сторон патогенеза силикоза, асбестоза и других пневмокониозов обращаются специалисты различных наук, видя в действии минеральной пыли интереcнyю модель либо стремясь внести свой вклад в борьбу с профессиональной заболеваемостью на базе успехов фундаментальных медико-биологических исследований. Столь активная и многоплановая разработка проблемы делает крайне сложной задачу синтеза сегодняшнего ее состояния, слишком быстро оказывающегося вчерашним. Возможно, именно поэтому в данной области сложилось несколько парадоксальное соотношение между потоком научных публикаций в журналах и различных сборниках России, США, Англии, ФРГ, Италии, Чехии и Словакии, Франции, Румынии, КНР и других стран и немногочисленными монографиями, где сделана попытка обобщить накопленные знания. В бывшем СССР за более чем четверть века были изданы лишь две такие монографии (Величковский, Кацнельсон, 1964;

Величковский, 1980), а за последние 15 лет — ни одной;

крайне редко издаются они и за рубежом. (Следует напомнить, что речь идет лишь о монографиях, посвященных патогенезу пневмокониозов.) Однако именно быстрое развитие исследований по этой проблеме и ее разветвленность делают совершенно необходимым периодическое обобщение полученных результатов и критическое рассмотрение основных теорий и рабочих гипотез, имеющих наиболее актуальное значение на данном этапе разработки.

Одним из неблагоприятных последствий подобных "ножниц" между реальным состоянием проблемы и ее отражением в монографиях является крайне медленное вхождение в нее исследователей, в первую очередь молодых, на которых ложится задача ее дальнейшего развития.

В итоге даже углубленная, вполне квалифицированная и проводимая на достаточно высоком методическом уровне разработка некоторых частных вопросов нередко проводится без ясного понимания их места в проблеме патогенеза пневмокониоза в целом, а результаты получают истолкование, игнорирующее современное ее состояние. Это тормозит развитие теории пневмокониозов не в меньшей, если не в большей степени, чем недостаточно современная аппаратурная вооруженность исследователя. Возможно, еще большее отрицательное значение имеет тот факт, что некоторые рекомендации, относящиеся к биологической профилактике и патогенетической терапии пневмокониоза, публикуются, а иногда и поспешно внедряются в практику не только без должной экспериментальной проверки, методология которой учитывала бы всю сложность моделируемого процесса, но и исходя из тех или иных предпосылок, имеющих мало общего с вышеупомянутой теорией.

Таким образом, считая, что издание очередной отечественной монографии по пневмокониозам необходимо, и понимая всю сложность взятой на себя задачи (практически невозможно осветить в рамках одной книги все, что относится к этой проблеме), авторы вынуждены были ввести некоторые ограничения. Не рассматривая клинические аспекты проблемы пневмокониозов, мы не претендуем и на исчерпывающую полноту обсуждения всех работ, относящихся к патогенезу и к связанным с ним вопросам, сосредоточив свое внимание лишь на тех из них, которые представляются наиболее актуальными.

Дополнительным критерием выбора освещаемых аспектов проблемы являлось собственное участие в ее разработке авторов монографии и их сотрудников (некоторые из них являются соавторами отдельных глав).

Материал исследователей из многих стран авторы монографии стремились объективно представить, но при этом критически осмыслив и обобщив. Ограниченный объем монографии позволил отобрать лишь малую часть доступных источников, при этом мы руководствовались не столько тем, насколько свежа та или иная публикация, сколько значимостью приведенных в ней данных. Лишь в исключительных случаях упоминаются работы, имеющие по преимуществу исторический интерес, когда знание истории вопроса существенно для понимания его сегодняшнего состояния и направления развития.

Монография ориентирована прежде всего на исследователей, занимающихся непосредственно вопросами патогенеза, патогенетической терапии и биологической профилактики пневмокониозов, но авторы надеются, что она будет интересна и полезна также клиницистам-профпатологам, практикам санитарного надзора, специалистам но борьбе с пылью, разработчикам методологии гигиенической оценки ее свойств (начиная с измерения концентраций) и т. п. Решение многих практических задач, с которыми повседневно сталкиваются эти специалисты, в отрыве от теории пневмокониозов едва ли может быть успешным.

Глава МЕХАНИЗМЫ НАКОПЛЕНИЯ ПЫЛИ В ЛЕГКИХ Анатомо-функциональные особенности респираторного тракта, выработанные эволюцией в направлении оптимизации условий газообмена между воздухом и кровью, а также строгого "кондиционирования'" физических характеристик воздуха, достигающего глубоких дыхательных путей, одновременно делают органы дыхания почти идеальным пылезадерживающим устройством. В результате масса пыли, которая за относительно короткий срок отлагается в них при дыхании даже обычным атмосферным воздухом, могла бы оказаться несовместимой с жизнью, если бы та же эволюция не обеспечила развитие физиологических механизмов самоочищения дыхательных путей от пылевых частиц, отлагающихся на их поверхности, механизмов, способных тонко адаптироваться как к интенсивности отложения, так и к уровню биологической агрессивности этих частиц. Действительно, два основных звена процесса самоочищения — фагоцитоз частиц на свободной поверхности органов дыхания и мукоцилиарный транспорт — обнаруживаются уже в легких земноводных, т. е. на той эволюционной ступени, на которой респираторный тракт как таковой еще только начинает формироваться. Понятно, что иначе переход позвоночных к дыханию воздухом был бы невозможен. Те же механизмы принимают важнейшее участие и в защите дыхательной системы от отлагающихся из воздуха "живых частиц", т. е. микроорганизмов.

Хотя механизмы самоочищения функционируют непрерывно, однако практически непрерывен (варьируя лишь по интенсивности) и процесс отложения частиц из вдыхаемого воздуха. В силу того, что рассматриваемая ниже регуляция указанных механизмов адаптирует их к уровню и характеру пылевой нагрузки с неизбежным запаздыванием (лагом), динамическое равновесие между отложением и элиминацией не достигает полной чистоты легких, в которых всегда оказывается задержанной та или иная масса пыли. Однако благодаря значительным морфо-функциональным резервам респираторного тракта, и сама по себе эта задержка, и местная тканевая реакция на нее могут заметно сказаться на легочной механике и физиологии только при накоплении и длительном пребывании в легких значительно большего количества пыли, чем то, которое связано с существованием в природной атмосфере и к которому эвалюционно приспособлены органы дыхания млекопитающих, в том числе человека.

Таким образом, развитие респираторной патологии от задержки пылевых частиц есть прежде всего результат необычно высокого уровня этой задержки, связанной с систематическим присутствием повышенных концентраций частиц во вдыхаемом воздухе (техногенное загрязнение атмосферы и особенно воздуха рабочей зоны) на фоне недостаточной эффективности механизмов самоочищения дыхательных путей. Если первый фак-тор, т. е. количественная и качественная характеристики пыле-вой экспозиции, определяет усредненную оценку опасности возникновения этой патологии (в первую очередь пневмокониозов) для определенной профессиональной группы в условиях конкретного производства, то второй, т. е. неодинаковая эффективность самоочищения, в значительной степени объясняет ту варьирующую восприимчивость, благодаря которой в одинаковых условиях экспозиции заболевание у разных индивидуумов или у разных групп развивается в неодинаковые сроки и с неодинаковой вероятностью. Если мероприятия, направленные на снижение пылевой экспозиции, — это основа технической профилактики пневмокониозов, то поиск путей оценки эффективности процесса самоочищения и изыскание средств ее повышения создают основу для разработки некоторых принципов биологической профилактики. Поэтому как для гигиениста, так и для профпатолога необходимо прежде всего достаточно глубокое знакомство с основными закономерностями отложения, элиминации и задержки ингалируемых пылевых частиц. Необходимо оно и для любого исследователя, ставящего перед собой экспериментальные и теоретические задачи, относящиеся к проблеме пневмокониозов и в целом профессиональных заболеваний пылевой этиологии. Недоучет этих закономерностей или даже принципиально неверные представления о них нередко приводят к экспериментальным артефактам и необоснованным выводам.

Иногда возникают недоразумения и в связи с терминологическими неточностями, поэтому имеет смысл дать краткое определение тем основным терминам, которые уже упоминались нами: "отложение", "элиминация" и "задержка" частиц.

Под "отложением" подразумевается выделение частиц из ингалированного воздуха за время полного дыхательного цикла, обусловленное различными причинами контакта этих частиц с поверхностью дыхательных путей на любом уровне последних. Мерой отложения является разность между концентрациями частиц в выдыхаемом и вдыхаемом воздухе. Правда, какое-то их число может остаться в легких и во взвешенном со-стоянии в результате перемешивания дыхательного воздуха с резервным (Davies et al., 1972), но вклад этого числа в указанную разность невелик, так что она практически полностью связана именно с отложением. При теоретическом описании и моделировании респираторный тракт обычно делится по глубине на три области: назофарингеальную, трахеобронхиальную и пульмонарную, нередко называемую также альвеолярной, хотя в нее включаются не только альвеолы, но и в целом глубокие дыхательные пути ниже верхней трети терминальной бронхиолы. Соответственно, рассматривается суммарное или региональное отложение частиц.

Понятие "элиминации частиц" употребляется наряду с понятиями "легочное самоочищение от пыли", или "клиренс". Различают назофарингеальный, трахеобронхиальный и альвеолярный клиренс, кинетика и механизмы которых различны. Однако в целом под клиренсом понимается освобождение дыхательных путей от частиц, отложившихся в них при ингаляции, независимо от путей, механизмов и скорости этого процесса.

Термин "задержка" обозначает относительно стойкое накопление в легких и в региональных лимфоузлах тех частиц, которые не были элиминированы. Однако элиминация не ограничена во времени, с чем связана недостаточно четкая количественная определенность понятия "задержка" и его оценок. Как будет ясно из дальнейшего, при хронически постоянной пылевой экспозиции со временем может установиться более или менее стойкое равновесие между отложением и элиминацией пыли, т. е. задержанная ее масса более не нарастает. Однако в литературе чаще всего идет речь не о такой равновесной задержке, а о количестве пыли в легких через то или иное время после кратковременной ингаляционной экспозиции.

ОТЛОЖЕНИЕ ЧАСТИЦ ПРИ ДЫХАНИИ Не всегда учитывается, что концентрация частиц в окружающем воздухе, даже измеренная непосредственно возле головы рабочего, не эквивалентна концентрации в воздухе, входящем в верхние дыхательные пути, т. е. в ингалированном. Переоценка такой концентрации может обусловить переоценку степени отложения частиц в дыхательных путях и в целом — пылевой экспозиции. Связано это с тем, что аэродинамические характеристики воздушного потока, втягиваемого -в ноздри, обусловливают определенную сепарацию витающих в нем частиц по размерам, форме и плотности или в общем выражении — по аэродинамическим диаметрам (АД)1.

Это обусловливает неодинаковую "ингалябильность" частиц разного АД, которая зависит также от объема дыхания и от подвижности окружающего воздуха. Так, ингалируемая фракция аэрозоля при объеме дыхания, соответствующем умеренной физической нагрузке, и ветре не более 8 м/с равна приблизительно 100% для мельчайших частиц, но снижается до 50—55% для частиц с АД 20—30 мкм, более не изменяясь с увеличением АД до 100 мкм (Vincent, Armbruster, 1981).

Следовательно, те относительно крупные частицы, которых в наиболее распространенных полидисперсных промышленных пылях (аэрозолях дезинтеграции) обычно немного, но на которые приходится значительная или преобладающая часть суммарной массы витающей пыли, могут наполовину вообще не попасть в дыхательные пути. Между тем пока практически не решена важнейшая задача создания таких пробоотборников, которые адекватно моделировали бы ингаляцию аэрозолей человеком, т. е. позволяли бы измерять не суммарную концентрацию пыли, а именно "ингалябильную" ее фракцию. (Этот термин не следует путать с понятием "респирабельная" фракция, о кото ром речь пойдет ниже.) Не разработан теоретически и вопрос о вероятных межвидовых различиях "ингалябильности", т. е. нет Под АД понимается диаметр такой сферической частицы плотностью 1 г/см3, которая в неподвижном воздухе оседала бы со скоростью, равной скорости оседания рассматриваемой реальной частицы (любой формы и плотности). Дисперсность всего множества частиц в реальном аэрозоле может быть охарактеризована медианой распределения массы между частицами разного АД, так называемым масс-медианным аэродинамическим диаметром (ММАД).

пока уверенности в том, что ингалируемая фракция суммарной концентрации аэрозоля для человека и лабораторных животных совпадает даже при одинаковой дисперсометрической характеристике его в производственных условиях и в экспериментальной затравочной камере.

Дальнейшая судьба ингалированных частиц, т. е. вероятность их отложения, определяется в основном тремя физическими механизмами:

седиментацией, импакцией и диффузией.

Седиментация (осаждение), т. е. равномерное прямолинейное движение частиц книзу при уравновешивании силы тяжести силой сопротивления вязкой среды, описывается известным физическим законом Стокса. Скорость такого движения пропорциональна второй степени диаметра сферической частицы и лишь первой степени ее плотности.

Импакция, или инерционное отделение аэрозольной частицы, происходит при резком изменении направления воздушного потока, когда частица продолжает движение в прежнем направлении и ударяется о поверхность слизистой дыхательных путей.

Диффузионный механизм связан с хаотическим (так называемым броуновским) движением мельчайших частиц, размеры которых соизмеримы с длиной свободного пробега газовых молекул и которые поэтому оказываются под неуравновешенными ударами последних. Чем интенсивнее такое хаотическое движение частицы и чем ближе ее среднее положение к поверхности слизистой, тем выше вероятность ее соударения с этой поверхностью и отложения на ней.

Наряду с основными механизмами более или менее важная роль принадлежит электростатическому отложению тех частиц, которые несут электрический заряд. Вклад всех этих механизмов в отложение частиц разного диаметра и на разных уровнях респираторного тракта существенно неодинаков, что и определяет основные закономерности как суммарного, так и регионального отложения аэрозолей при дыхании.

Так, вероятность седиментационного отложения возрастает с увеличением АД, т. е. с повышением скорости седиментации и уменьшением среднего расстояния от взвешенной в воздухе частицы до подлежа-щей поверхности слизистой (т. е. с уменьшением диаметра ды хательной трубки), а также со снижением скорости воздушного потока, "сносящего" эту частицу в направлении своего движения и тем препятствующего ее оседанию (эта скорость тем ниже, чем глубже дыхательные пути). Поэтому, если суммарное отложение нарастает с увеличением АД, то для отложения ре тонального зависимость от размера частицы более сложна. Относительно крупные частицы, отлагаясь в вышележащей области респираторного тракта, тем самым не могут проникнуть или только частично проникают в нижележащую, что снижает вероятность их отложения в последней.

Например, W. Stahlhofen с соавторами (1980, 1983) нашли, что альвеолярное отложение нарастает с увеличением АД только приблизительно до 4 мкм, а при дальнейшем увеличении АД оно снижается. При этом в альвеолярную (пульмонарную) область вообще не проникают частицы с АД 15 мкм, в то время как частицы до 2—2,5 мкм только здесь и отлагаются, поскольку они практически не успевают осесть в вышележащих областях.

Инерционный механизм отложения действен только для частиц с достаточно большой массой и при этом требует довольно высокой скорости воздушного потока перед изменением его направления.

Поэтому вклад этого механизма в трахеобронхиальное отложение невелик, а в пульмонарное — ничтожен, но он существен для назофарингеальной области, где благодаря импакции отлагаются наиболее крупные пылевые частицы. Вместе с тем в этой области существенную роль играет и диффузионный механизм отложения мельчайших частиц (Hounam, 1971;

Swift, Shanty, 1974;

Gradon, Yu, 1989), по-видимому, в связи с тем, что турбулентность потока воздуха в носовых ходах, глотке и гортани повышает вероятность приближения пылевых частиц к слизистой на такое расстояние, которое делает возможным их удар о слизистую в результате броуновского движения.

Обычно принимается, что ниже верхней части трахеи воздушный поток ламинарен2, однако в пульмонарной области рас-стояние даже от оси потока до поверхности слизистой настолько мало, что вероятность диффузионного отложения вновь возрастает. Естественно, что как в назофарингеальной, так и в пульмонарной области этот механизм обусловливает отложение только тех мельчайших частиц, которые способны к броуновскому движению. Большинством исследователей принимается Вместе с тем имеются косвенные данные о том, что седиментационном;

механизму отложения частиц в глубокой трахеобронхиальной и альвеолярной областях может мешать турбулентность потока, особенно при бронхоконстрикции, так что при ингаляции аэрозоля в смеси кислорода и гелия (имеющей в 3,3 раза меньшее число Рейнольдса по сравнению с воздухом) за счет снижения турбулентности отложение частиц диаметром приблизительно 4 мкм су щественно повышается (Anderson et al., 1988).

что как общее, так и альвеолярное отложение, достигнув минимума при АД приблизительно 0,2—0,4 мкм (в силу закономерностей седиментации), с дальнейшим уменьшением диаметра частиц резко возрастает за счет диффузионного механизма. Этот теоретический прогноз закладывается во все математические модели отложения аэрозолей, однако, как будет ясно из дальнейшего, он недостаточно подтвержден экспериментальными данными.

Такие математические модели предлагались многими авторами, однако до сих пор задача не решена. Некоторые модели отложения строятся эмпирически, т. е. представляют собой математическую функцию, аппроксимирующую набор конкретных экспериментальных данных, полученных в опытах на добровольцах. Примером подобной модели может служить следующее уравнение, предложенное J. Неуdеr с соавторами (1980) для расчета так называемого "фактора отложения" (Х т ):

где d — диаметр частицы (от 0,5 до 8 мкм), р — ее плотность (от 0,91 до 3,2 г/см3), (Q — средняя объемная скорость дыхания, а t — длительность дыхательного полуцикла (при Q0= 1 мл/с, р0 = =1 г/см3, d0 = \ мкм, t0 = с). При значении Х т от -1,0 до 0 суммарное отложение составляет всего 5—10%, но с увеличением Х т от 0 приблизительно до 3,0 нарастает до 90—95%, причем уже при Х т 2,5 появляется тенденция к выходу отложения на "плато". Заслуживает внимания то, что модель учитывает не только размер и плотность частицы, но и физиологические параметры дыхания. В той или иной форме характеристики дыхания принимаются во внимание и теоретическими моделями, рассматриваемыми ниже, которые обычно прогнозируют снижение степени отложения с повышением частоты дыхания и повышение степени отложения с увеличением дыхательного объема. Однако при реальной физической работе легочная вентиляция до определенного предела возрастает за счет примерно равного вклада обоих названных факторов, а при особо тяжелых нагрузках дальнейшее ее увеличение достигается только благодаря увеличению дыхательного объема. При заданном режиме дыхания, соответствующем именно такой тяжелой работе, в эксперименте на добровольцах показано увеличение степени суммар ного отложения частиц по сравнению с произвольным спокойным дыханием (Феоктистов, 1968). Отложение в пульмонарной области, по видимому, более всего зависит от длительности вдоха (Stahlhofen et al., 1983). Необходимо, однако, не упускать из виду, что речь идет о той или иной зависимости от характеристики дыхания не абсолютного, а относительного отложения (т. е. доли частиц, отлагающихся в дыхательных путях). Между тем в любом случае физическая работа связана с повышением минутного объема дыхания (МОД), т. е.

количества ингалированной, а следовательно, и отложившейся пыли;

за счет возрастания степени отложения его абсолютное увеличение может оказаться еще более существенным, чем увеличение МОД. В этом одна из наиболее значительных причин того, что при заданной пылевой экспозиции риск заболевания пневмокониозом повышается с увеличением тяжести физического труда.

Возвращаясь к проблеме математического моделирования отложения, перейдем ко второму классу моделей, которые строились теоретически на основе математического описания основных физических механизмов отложения и той или иной геометрической модели респираторного тракта, причем экспериментальные данные на добровольцах использовались не столько для подбора параметров таких моделей, сколько для проверки основанного на них прогноза. В 1966 г. несколько ранее предложенных моделей подобного рода были обобщены специальной Рабочей группой по легочной динамике Международного Комитета радиационной защиты (МКРЗ) первоначально для внутренней дозиметрии радиоактивных аэрозолей (Bates et al., 1966). Вскоре эта модель МКРЗ начала широко использоваться и для решения разнообразных задач, связанных с прогнозированием опасности фиброгенных и токсических аэрозолей. На рис. 1.1 показан пример основанного на этой модели прогноза регионального отложения частиц разного АД при заданных характеристиках дыхания.

Однако более поздние исследования поставили под сомнение некоторые параметры модели МКРЗ, хотя лишь в редких случаях подвергали ревизии ее теоретические основы. Так, судя по модели МКРЗ (см. рис. 1.1), в доверительные границы пульмонарного отложения попадает заметная доля частиц и значительно большего диаметра, чем мкм, отложение которых в этой области не подтверждается упоминавшимися выше экспериментальными данными. Судя по тем же данным, модель МКРЗ несколько переоценивает и трахеобронхиальное отложение час тиц с АД 1—2 мкм (Stahlhofen et al., 1980, 1983). Показано также (Heyder, Davies, 1971;

Davies, 1974), что частицы с АД 0,5— 1,0 мкм отлагаются всего на 10—15%, т. е. гораздо менее эффективно, чем прогнозирует модель МКРЗ, причем в указанном диапазоне не обнаруживается зависимости отложения от величины АД. Названные авторы полагают, что пульмонарное отложение субмикронных частиц лимитируется не скоростью седиментации, а степенью перемешивания дыхательного и резервного воздуха в мертвом пространстве респираторного тракта. На условной границе пульмонарной области механическое перемешивание воздуха теряет значение, а при диффузионном перемешивании даже мелкие пылевые частицы как более инертные, чем молекулы газа, проникают в эту область лишь в малой степени. По данным Т. В. Chan, М. Lippman (1980), модель МКРЗ резко переоценивает отложение частиц с АД менее 0,5 и более 7 мкм.

По данным D. L. Swift, F. Shanty (1974), суммарное отложение частиц с АД 0,08 мкм равно всего 9% при ротовом и 18% при носовом дыхании, что косвенно подтверждает роль броуновского движения в назофарингеальном отложении, однако в целом этот результат намного ниже прогнозируемого той же моделью. Другие экспериментальные (Reiter et al., 1972) и теоретические (Hochreiner, Zebel, 1974) исследования также склоняют к выводу, что роль диффузионного механизма отложения частиц в пульмонарной области моделью МКРЗ переоценивается. Вместе с тем для более крупных частиц как до, так и после опубликования модели МКРЗ некоторыми исследователями получались достаточно хорошо согласующиеся с нею данные (на пример, Foord et al., 1978;

Gerrity et al., 1983).

Возможно, что расхождение между прогнозируемым и на блюдаемым отложением хотя бы отчасти объясняется тем, что ни модель МКРЗ, ни какие-либо другие модели суммарного и регионального отложения аэрозолей, в том числе предлагавшиеся позднее (Yu, 1978), не принимают в расчет электростатистический механизм. Как известно, большая или меньшая, но почти всегда преобладающая доля витающих пылевых частиц несет электрический заряд, возникающий либо в результате трения при дезинтеграции пылеобразующего материала (так называемое трибоэлектричество), либо при сорбции на этих частицах легких аэроионов. Соотношение между частицами с заря-дом разного знака обычно близко к симметричному;

величина заряда варьирует от нескольких до десятков и даже сотен элементарных зарядов и пропорциональна величине частицы (Johnston, 1985). Еще в 1948 г. И. И.

Лифшиц с соавторами нашли, что электрозаряженные частицы маршалитовой и алюминиевой пылей обладают в несколько раз более высокой способностью отлагаться в легких человека, чем электронейтральные. Математическое описание электростатистического отложения предложенное Н. А. Фуксом (1955), было значительно позднее подтверждено тщательно проведенными экспериментами с монодисперсными аэрозолями заданного АД, униполярно заряженными пропусканием через коронирующий разряд (Melandr et al., 1983;

Prodi, Mularoni, 1985). В частности, показано, что имеет значение не знак, а лишь величина заряда частицы. Те же авторы нашли, что искусственное снятие нормального заряда c частиц асбестовой пыли уменьшает их задержку в крысиных легких в 1,2—2,3 раза. J. М. Davis с соавторами (1988) позднее провели хронический эксперимент на крысах, который подтвер дил не только сниженную задержку легкими такой разряжен ной асбестовой пыли по сравнению с обычной, но и ослаблен ное развитие фиброза и меньшее число опухолей легких. По данным J. Ferin с соавторами (1983), снятие заряда с частиц пыли двуокиси титана уменьшает их отложение в легких крыс н 21%. Таким образом, электрозаряженность способствует отложению как частиц сферической или неправильной формы, так волокнистых частиц асбеста. Однако в целом закономерности отложения последних при дыхании обладают рядом особенностей. Это имеет немалое значение для теории пневмокониозов связи с расширением сферы применения различных минералных волокон, в том числе искусственных. Основные геометрческие характеристики волокнистой частицы — длина и диаметр — варьируют в весьма широких пределах. Для искусствен ных минеральных волокон диаметр витающих частиц пыли определяется диаметром товарного волокна, который нередко задается технологией, а расщепляющиеся на волокна природные минералы могут давать частицы самого разного диаметра. В обоих случаях в воздухе могут длительно витать частицы, длина которых измеряется десятками микрометров. Так, для частицы длиной 100 мкм и диаметром 1,0 мкм аэродинамический диаметр равен приблизительно 3,5 мкм (Gross, 1981). Это определяет и способность весьма длинных волокнистых частиц достигать с воздухом альвеолярной области и отлагаться в ней. Однако в целом альвеолярное отложение волокнистых частиц относительно невелико и существенно уменьшается с увеличением как длины, так и диаметра волокна.

Например, даже для тончайших волокнистых частиц амозит-асбеста с диаметром менее 1,0 мкм при длине 5 мкм альвеолярное отложение равно около 18%, при длине 25 мкм — 14%, 50 мкм — 11%, 100 мкм — 6—7%;

уже при диаметре 1,2 мкм для тех же длин — соответственно, 12, 9, 6 и 3%, а при диаметре 2,0 мкм — лишь 2, 5, 1, приблизительно 0,7% (Harris, Timbrell, 1977). Наряду с обычными механизмами отложения аэрозолей вероятную роль играет застревание длинных волокнистых частиц в местах бифуркации (Timbrell, 1976). Возможно, это одна из причин повышенной способности ОТЛОЖИВШИХСЯ волокнистых частиц к задержке в легочной ткани наряду с другими причинами, которые будут рассмотрены ниже.

Особые сложности возникают при прогнозировании отложения гигроскопичных частиц, способных к увеличению диаметра по мере прохождения респираторного тракта и насыщения воздуха водяными парами, за счет чего существенно увеличивается их суммарное и изменяется региональное отложение (Hanel, Heyder, 1980;

Ferron et al., 1986).

Все модели отложения являются гомогенными, т. е. рассматривают как аэродинамически эквивалентные дыхательные пути одного порядка, независимо от их расположения по вертикальной оси. Вместе с тем анализ, учитывающий неравномерность вентиляции разных отделов легких, указывает на то, что наибольшая часть отложения ингалируемых частиц приходится на базальные, наименьшая — на апикальные отделы легких, причем эта неравномерность уменьшается с увеличением дыхательного объема (Scott, Taulbee, 1985).

Как бы ни уточнялись математические модели отложения частиц в легких, они в состоянии дать лишь усредненную его оценку и сами по себе недостаточны для индивидуального про гнозирования опасности аэрозольной экспозиции, поскольку широкая межиндивидуальная вариабельность отложения неоднократно демонстрировалась в экспериментах даже на численно ограниченных группах испытуемых. Укажем лишь на два подобных исследования. J.

Таrrоn с соавторами (1980) показали, что суммарное отложение негигроскопичных сферических частиц плотностью 1 г/см 3 и диаметром 0,3 мкм варьирует у разных здоровых испытуемых от 8,7 до 21,4%;

у них же широка межиндивидуальная вариабельность отложения частиц диаметром 0,6 мкм, причем для этих частиц найдена корреляция отложения с резервным объемом выдоха. По данным W. Stahlhofen с соавторами (1981), для разных аэрозолей и разных режимов дыхания степень межиндивидуальной вариабельности отложения различна, но всегда достаточно велика;

коэффициент вариации от 14,3 до 60% для альвеолярного отложения и примерно в тех же пределах для трахеобронхиального и назофарингеального. Возможно, что эта вариабельность связана с индивидуальными особенностями геометрии дыхательных путей.

Наряду с этим показано, что суммарное отложение в легких частиц диаметром 1,0 мкм усиливается с нарастанием патологии обструктивного типа и даже у бессимптомных курильщиков выше, чем у некурящих здоровых испытуемых (Kim et al., 1988). Это объясняется повышением эффективности седиментационного отложения в связи с уменьшением диаметра мелких и мельчайших бронхов и замедлением тока воздуха (усиление отложения сильно коррелировано с ФЖЕЛ). Наконец, важно отметить, что при математическом моделировании отложения тонкодисперсных аэрозолей с учетом возрастных морфометрических и функциональных особенностей респираторного тракта прогнозируется более высокая степень отложения у детей, особенно при расчете дозы отложившихся частиц на единицу поверхности дыхательных путей, причем во всех областях (за исключением альвеолярного отложения у новорожденных) (Yu, Xu, 1987). При экстраполяции же на человека данных экспериментального моделирования пневмокониозов или аэрозольных интоксикаций у животных исследователи нередко принимают как безусловно адекватные соответствующие ингаляционные модели, не уделяя должного внимания вопросу о межвидовых различиях отложения ингалируемых частиц. Излишне говорить о важности этого вопроса прежде всего для совершенствования методологии гигиенической регламентации промышленных аэрозолей. Между тем, если межвидовые различия "ингалябиль ности", как было отмечено выше, практически не изучены, то межвидовые различия отложения несомненны. Согласно теоретическим соображениям и согласующимся с ними экспериментальным данным, полученным на мышах, крысах, хомячках, кроликах и собаках, оно в целом пропорционально (при эквивалентных физиологических условиях) величине легочной вентиляции в расчете на единицу массы тела (МсМаhоn еl аl., 1977). Экстраполируя эту зависимость, можно заключить, что у человека отложение частиц относительно ниже, чем у мелких лабораторных животных. Иными словами, при равных концентрациях частиц в ингалированном воздухе дозовая нагрузка на легкие подопытной крысы (чаще всего используемой для экспериментального изучения пневмокониозов) заведомо выше, чем на лег-кие человека. Однако задача экстраполяции, как будет показано далее, значительно усложняется тем, что у этих видов существенно различны кинетические параметры элиминации, а следовательно, и задержки пыли в легких, которые у мелких животных (особенно у крыс) самоочищаются значительно быстрее.

Завершая рассмотрение проблемы отложения частиц, нельзя не затронуть вопрос о том, насколько обоснованно понятие "респирабельная фракция пыли" (или "респирабельная пыль"). В ряде стран широко практикуется измерение только той фракции массы витающей пыли (аэрозоля), которая принимается способной отложиться в пульмонарной области. Нередко именно концентрация этой "респирабельной фракции" регламентируется соответствующими официальными актами, устанавливающими допустимые пределы загрязнения воздуха фиброгенными пылями. Достигается такое измерение установкой предварительного отделителя "нереспирабельных" частиц с заданной характеристикой степени улавливания им частиц разного АД. Однако даже усредненная (т. е. не учитывающая ни межиндивидуальной вариабельности, ни существенной зависимости от характера дыхания) математическая характеристика процесса отложения в зависимости от АД частиц все еще далека от того, чтобы служить надежной основой различения "респирабельной" и "нереспирабельной" фракции аэрозоля, тем более в целях санитарной регламентации. Кроме того, частицы, отлагающиеся в трахеобронхиальной и назофарингеальной областях, если и менее существенны, с позиций этиологии пневмокониоза, то отнюдь не безвредны для организма. Они оказывают повреждающее действие на слизистую дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта, а их растворение, даже частичное, дает сущест венный вклад в резорбированную дозу токсических веществ. Именно эта фракция ответственна за развитие хронического "пылевого" бронхита, а хронический бронхит в свою очередь оказывается одним из ведущих факторов индивидуальной предрасположенности к силикозу (см. главу 6).

Необходимо при этом учесть, что все приводившиеся выше количественные оценки отложения были выражены в процентном отношении к числу частиц, а не к массе пыли, наибольшая часть которой приходится именно на те относительно крупные фракции, которые отлагаются практически нацело. При сопоставлении же гравиметрических концентраций ингалированного и выдохнутого воздуха у человека находят, что суммарное отложение составляет 96% при носовом и 93% при ротовом дыхании;

даже при ограничении размера ингалируемых частиц верхним пределом 5 мкм оно достигает 91% (Drasche, 1967). Близкое к 100% по массе суммарное отложение пыли в респираторном тракте получено также в другом эксперименте на добровольцах (Феоктистов, 1968). Таким образом, практически вся попадающая в дыхательные пути масса пыли отлагается на том или ином их уровне, т. е. способна оказать вредное действие на организм. При измерении же и регламентации только "респирабельной" фракции учитывается лишь некоторая часть этой массы, иногда всего 10—15%.

Однако сомнения, высказываемые здесь по поводу обоснованности самого понятия "респирабельная пыль" и, главное, ограничения ею задач пылевого контроля, не означают, что мы полагаем удовлетворительной сложившуюся в нашей стране традицию измерения только суммарной массовой концентрации витающей пыли. Если такое измерение представляется адекватным для регламентации, то в исследовательских целях измерение концентраций по фракциям с различием по ММАД дало бы ценную информацию для оценок не только отложения, но и последующей судьбы отложившихся частиц.

ЗАДЕРЖКА ОТЛОЖИВШЕЙСЯ ПЫЛИ В ЛЕГКИХ Частицы хорошо растворимых веществ либо превращаются (в силу своей гигроскопичности) в капельки соответствующих растворов еще в насыщенном водяными парами воздухе дыхательных путей, либо растворяются вскоре после отложения в них. Для таких частиц резорбция в кровь и отчасти в лимфу яв ляется основным механизмом элиминации из респираторных органов, но одновременно и механизмом пульмонотоксического, а также общетоксического действия. Если же речь идет о пневмокониозе — патологическом процессе, причина которого заключается в длительной задержке пыли в легочной паренхиме, то само собой разумеется, что должны рассматриваться лишь способные к такой задержке крайне мало растворимые пыли. Тем не менее и в рамках этой проблемы вклад растворения частиц в кинетику легочного клиренса не всегда может быть сброшен со счетов. В частности, его следует принимать во внимание для объяснения весьма заметных различий задержки диоксида кремния в легких при хронической ингаляционной экспозиции к кварцу и к аморфным частицам. Аморфный диоксид кремния всегда более растворим, чем кристаллический, даже при одинаковой дисперсности пылей, а тем более — при той высокой удельной поверхности, которая присуща высокодисперсным аэрозолям конденсации первого. Именно поэтому, несмотря на более выраженное повреждение им рассматриваемых ниже физиологических механизмов самоочищения легких от пыли, задержка его в легких крыс оказывается существенно меньшей, чем при кварцевой экспозиции.

Однако даже для практически не растворимой минеральной пыли сопоставление той ее массы, которая обнаруживается посмертно в легких человека после многолетней профессиональной экспозиции, с расчетным отложением за тот же период свидетельствует о том, что 98—99% отложившейся пыли по массе было элиминировано (Gross, 1964). Это хорошо согласуется с прогнозом, основанным на математических моделях отложения и клиренса, согласно которому к концу 25-летнего периода работы в пыльной атмосфере в легких должно остаться лишь 1,5% всей той массы пыли, которая вошла в них за весь этот период (Gerrity et al., 1983).

Все подобные оценки свидетельствуют не только о высокой эффективности физиологических механизмов клиренса, но тем самым и о чрезвычайном значении даже небольших различий этой эффективности.

Действительно, снижение ее с 99 всего до 98% означает удвоение задержавшейся массы пыли, а ведь именно эта масса, составляющая только 1 или 2% отложившейся, и оказывает на легкие то длительное вредное действие, которое приводит к развитию пневмокониоза.

Естественно поэтому видеть в межиндивидуальных различиях функционирования механизмов элиминации частиц из респираторного тракта одну из наиболее важных ближайших причин межиндивидуальной вариабельности восприимчивости к пневмокониозу. Многочисленные эксперименты на добровольцах, ингалировавших меченные монодисперсные тест-аэрозоли, с последующей регистрацией внешнего гамма-излучения грудной клетки дают непосредственную оценку индивидуальной эффективности легочного клиренса за то или иное (обычно не превышающее несколько дней) время после разовой экспозиции. По данным этих экспериментов, задержка частиц к концу фиксированного отрезка времени является весьма стабильной характеристикой каждого испытуемого, но у разных лиц различается до 2—5 раз. В качестве примера можно привести результаты одного из экспериментов с частицами, имевшими АД 2 мкм: через 2 ч после первичного отложения задержавшаяся активность варьировала от 20 до 75% (Albert et al., 1973).

Эксперименты на добровольцах и животных свидетельствуют о том, что раньше и полнее всего выводятся более крупные частицы (Holma, 1967;

Sanchis et al., 1972;

Tomenius, 1973;

J Albert et al., 1973;

и др.).

Наиболее просто это объясняется следующим: чем больше АД частицы, тем на более высоком уровне дыхательных путей находится максимум ее отложения, а следовательно, тем короче путь ее транспорта из респираторного тракта в глотку. В свою очередь, этим может быть объяснено то, что задержавшаяся в легочной ткани пыль как у животных, так и у человека характеризуется значительно более высоким относительным содержанием тонких и ультратонких фракций и менее высоким верхним пределом величины частиц, чем первично отлагающаяся (Leiteritz et al., 1966;

Nagelschmidt et al., 1957;

и др.) Иначе обстоит дело с минеральными волокнистые пылями, длинные частицы которых способны проникать вплоть до альвеолярной области и длительно в ней задерживаться. По этому из легочной ткани как рабочих асбестовых производств так и подопытных животных извлекается пыль с высокой долей волокнистых частиц, измеряемых десятками микрометров (Ноlt Young, 1967;

Timbrell, Skidmore, 1968).

Противоречивы экспериментальные данные, полученные на добровольцах (среднегрупповые), по сравнительной эффективности клиренса у здоровых испытуемых и больных различных респираторными заболеваниями, у курящих и некурящих, у жителей чистых и промышленно загрязненных зон. О существенных межвидовых различиях говорят многие факты: например, одном эксперименте период полувыведения частиц 59Fe из аль веолярной области был найден равным 16 дням у кошки, 28 дням у крысы, 280 дням у обезьяны и 300 дням у человека (Le Bouffant et al., 1977). По данным К. A. Strom с соавторами (1986), самоочищение легких от ингалированных частиц дизельного выхлопа у крыс значительно эффективнее, чем у морских свинок, причем только у первых заметно снижение накопленной массы этих частиц за время длительного постэкспозиционного периода. Некоторые дополнительные сведения для сравнения кинетики самоочищения легких у человека и животных будут приведены при рассмотрении проблемы математического моделирования задержки пыли в легких.

Отличительной особенностью кинетики самоочищения легких, регистрируемой в описанных выше экспериментах на людях и животных, является невозможность выразить ее одной экспоненциальной функцией, но кривая элиминации частиц обычно легко разлагается как минимум на две такие функции вида у = x0e-ktгде x — количество вещества, первично отложившегося при разовой ингаляционной экспозиции, а t — прошедшее после нее время. Значения константы скорости элиминации k для каждой функции существенно различны, и поэтому в течение какого-то времени кинетика самоочищения практически определяется тем процессом, который характеризуется наибольшим значением k, а потом резко замедляется.

Первая, так называемая "быстрая фаза" клиренса связывается преимущественно с элиминацией частиц, первично отложившихся в трахеобронхиальной области, "медленная фаза" — с элиминацией из пульмонарной области. Период полувыведения ( Т 1 / 2 ) зависит от величины и других особенностей частиц, но если для первой фазы он может измеряться часами, то для второй — днями и неделями. Вместе с тем при более длительных постэкспозиционных наблюдениях обнаруживается и третья, еще более медленная фаза, для которой Т ] / измеряется многими месяцами, а то и годами. Если кинетика второй фазы определяется элиминацией частиц преимущественно со свободной поверхности легочного ацинуса (морфологической единицы, примерно соответствующей понятию "пульмонарная область"), то третью, замедленную фазу связывают с выведением из легких тех частиц, которые проник-ли в интерстициальную ткань или иным образом оказались "фиксированными" в легких (Brain, 1985;

Heyder, 1984).

Необходимо подчеркнуть, что самоочищение всех областей респираторного тракта начинается одновременно и протекает параллельно. Тем не менее за первой фазой утвердилось услов ное наименование "трахеобронхиальный", а за второй — "пульмонарный", или "альвеолярный" клиренс.

ТРАХЕОБРОНХИАЛЬНЫЙ КЛИРЕНС Клиренс частиц, первично отложившихся в трахеобронхиальной области либо попавших в нее в результате перемещения из пульмонарной, осуществляется вместе с транспортом слизи, побуждаемым мерцательной активностью клеток реснитчатого эпителия.

Таков же основной механизм самоочищения назофарингеальной области.

Нередко поэтому говорят о "мукоцилиарном клиренсе" или "мукоцилиарном эскалаторе". Слизь движется дискретными порциями в виде капелек диаметром 0,5— 10 мкм или более крупных "бляшек", образовавшихся в результате их слияния (Van As, Webster, 1972).

Участки однонаправленного и одновременного биения ресничек охватывают от нескольких единиц до нескольких сотен рядом расположенных клеток. Между отдельными такими участками нет ни синхронизации, ни даже строгой однонаправленности биения, но тем не менее ими обеспечивается общее краниальное направление мерцательной активности в бронхах, трахее и гортани и общее каудальное направление в носовых ходах. Скорость перемещения слизи постепенно нарастает, и, по некоторым оценкам, в трахее она в 20— раз выше, чем в терминальных бронхиолах. Надежные результаты непосредственного измерения этой скорости имеются только для трахеи.

Например, у крыс она равна 7,4 ± 2,6 мм/мин (Berke, Roslinski, 1971), у собак — от 4,1 до 15,6 мм/мин, у некурящих испытуемых — 18,5 ± 6, мм/мин (Toomes et al., 1981). Учитывая значительно более существенные различия линейных размеров респираторного тракта, легко увидеть, что, несмотря на меньшую скорость мукоцилиарного транспорта у мелких животных по сравнению с человеком, OН обеспечивает более быстрое самоочищение трахеобронхиаль ной области.

Физиологическая регуляция мукоцилиарного механизм клиренса изучена недостаточно глубоко. Судя по результатам экспериментов на изолированных участках слизистой трахеи кроликов, мерцательная активность изменяется под влияние некоторых биогенных аминов, но не гистамина или ацетилхолина и, по-видимому, не зависит от нейровегетативных влияний (Lamblin et al., 1972). Однако последние все же могут изменить скорость мукоцилиарного транспорта частиц, которая повышается при холинергических воздействиях (Саmnеr еt a1., 1976, 1978). Дело в том, что эта скорость зависит не только от активности реснитчатых клеток, но и от физических (реологических) характеристик слизи, представляющей собой мукопротеидный гель. Мукоцилиарный "эскалатор" рассматривается как единый механизм, в котором реснички мерцательного эпителия сопряжены с этим гелем. Изменения вязкости, липкости, текучести слизи и ее количества, ее чрезмерное сгущение, как и чрезмерное разжижение, могут нарушить нормальное функционирование этого механизма. В свою очередь, секреция слизи как количественно, так и качественно зависит от нейровегетативной регуляции;

помимо "классических" медиаторов (в особенности ацетилхолина) на нее, по-видимому, влияют и нейропептиды (Uddman, Sundler, 1987). Кроме того, на нее влияют различные нейротоксические воздействия, и в частности курение. Поэтому не удивительно, что средняя скорость движения слизи у курильщиков оказалась сниженной по сравнению с некурящими (Тооmes et al., 1981).

Вместе с тем позднее Р. Саmnеr с соавторами (1976) нашли, что мукоцилиарный транспорт может быть ускорен под влиянием бета адреностимулятора;

предполагается, что повышение уровня катехоламинов в крови активизировало мерцательную активность.

Наконец, нельзя исключить, что гормонопродуцирующие клетки эпителия дыхательных путей, являющихся частью так называемой диффузной эндокринной системы (Яглов, Лощилов, 1988), имеют определенное отношение к регуляции мукоцилиарной активности, непосредственно воспринимая раздражение отлагающимися частицами и оказывая местное (паракринное) влияние на соседние мерцательные и бокаловидные клетки.

Из глотки, куда частицы выносятся мукоцилиарным транспортом, они заглатываются с пищей или со слюной, т. е. попадают в желудочно кишечный тракт. Малорастворимые пыли, не успевающие раствориться в респираторном тракте, и особенно те частицы, которые имеют наибольший АД, т. е. выводятся быстрее всего (и в то же время несут наибольшую часть отложившейся при дыхании массы пыли), создают таким образом значительную "пылевую нагрузку" не только на органы дыхания, но и на ЖКТ. Если в такой пыли содержатся какие-либо токсичные компоненты, то даже частичное их растворение и всасывание в ЖКТ обеспечивает заметный вклад в резорбированную дозу, не менее, а иногда и более существенный, чем вклад легочной резорбции. Местное действие элиминированной из легких пыли на слизистую ЖКТ может способствовать развитию хронических воспалительных процессов, чем и объяснима нередко повышенная распространенность их в контингентах, занятых на "пыльных" работах.

Когда же пыль обладает канцерогенностью (например, асбестовые пыли) или несет на своих частицах сорбированные канцерогены, эпидемиологический анализ всегда показывает, что по соотношению со стандартизированными параметрами онкологической заболеваемости контрольных контингентов повышенный относительный риск развития рака желудка и в целом раков ЖКТ близок к риску развития рака бронхов и легких, а иногда и превышает его.

При неадекватности мукоцилиарного транспорта величине пылевой нагрузки на назофарингеальную и трахеобронхиальную области дополнительное удаление слизи и отложившихся на ней частиц обеспечивается соответственно чиханием и кашлем (или сморканием и отхаркиванием мокроты). Однако количественный вклад этих рефлекторных и поведенческих реакций в освобождение органов дыхания от пыли пока не оценен.

ПУЛЬМОНАРНЫЙ КЛИРЕНС С позиций изучения патогенеза пневмокониозов, механизм самоочищения так называемой пульмонарной области представляет наибольший интерес, поскольку именно здесь происходит наиболее длительная задержка неэлиминированных частиц, приводящая к развитию самых характерных патологических реакций. Между тем механизмы эти выяснены далеко не полностью, что объясняется практической невозможностью непосредственного наблюдения за процессом. Однако ряд взаимно согласующихся косвенных аргументов позволяет составить о нем достаточно обоснованное представление.

Несомненно, что частицы, отложившиеся на свободной поверхности легочного ацинуса, в норме довольно быстро начинают переноситься в зону действия "мукоцилиарного эскалатора", начинающуюся выше границы между средней и верхней третями терминальной бронхиолы, причем попадают сюда как свободно лежащие пылинки, так и содержащие их фагоциты. Именно причины этого переноса остаются предметом догадок и косвенных умозаключений. Так, предполагается, что дыхательные экскурсии альвеол обусловливают своего рода "прибойное движение" жидкой выстилки, содержащей особый поверхностно активный фосфолипид (легочный сурфактант), который вы-носит частицы и клетки к устью ацинуса, подобно тому как морской прибой выносит на берег плавающий в воде мусор. По мнению ряда авторов, играет роль также присасывание этой жидкости на границе со слизью благодаря продвижению последней под действием дистальных реснитчатых клеток. Точнее, вероятно, следует говорить не о слизи, а об особом белковом или, возможно, липопротеидном секрете, продуцируемом так называемыми клетками Клары — безреснитчатыми эпителиальными клетками, которые вместе с реснитчатыми составляют подавляющее большинство клеток бронхиолярного эпителия и имеют ряд ультраструктурных признаков высокой секреторной активности (Breeze, Turk, 1984). Показано, что избирательное токсическое повреждение обоих типов клеток в бронхиолах внутрибрюшинным введением 4-ипомеанола, приводящим к их некрозу, но совершенно не затрагивающим альвеолярный эпителий, существенно тормозит удаление меченых частиц полистирольного латекса (ММАД = 1,6 мкм) из пульмонарной области (Newton et al., 1985). Независимо от того, связан этот эффект с прекращением указанного "подсасывающего действия" секрета, выстилающего бронхиолы, с обструктивным влиянием клеточных обрывков или с другими возможными причинами, обсуждаемыми авторами этой работы, ясно лишь то, что нормальные морфофункциональные соотношения на границе "пульмонарной" и "трахеобронхиальной" областей действительно необходимы для нормального клиренса первой.

Частицы, не выведенные из альвеолярной области по ее свободной поверхности с помощью рассмотренных или иных физических механизмов, оказываются в состоянии проникнуть (пенетрировать) через альвеолярную стенку в тканевую жидкость подлежащей интерстициальной ткани, т. е. в зону лимфатического дренажа легких. По видимому, короткие лимфатические пути, открывающиеся устьями в бронхиолах, либо особые так называемые "жидкостные вены" в альвеолярной стенке приводят значительную часть этой пенетрировавшей пыли опять-таки в зону действия мукоцилиарного транспорта — по мнению одних авторов, преимущественно в свободном, по мнению других,— также в фагоцитированном состоянии (Tucker et al., 1973;

Green, 1973;

Smart, 1984). Надо сказать, что ни силы, заставляющие частицу пенетрировать, ни пути, по которым эта пенетрация происходит, не выяснены. Не ясно, является она результа том эндоцитоза частиц клетками альвеолярного эпителия либо связана с их проникновением в межклеточные поры Кона. Продвижению частиц по лимфатическим путям или по указанным "жидкостным венам", дренирующим альвеолы (Green, 1973), как предполагается, способствует "выжимающее действие" дыхательных экскурсий легочной паренхимы, уподобляемой стабильной пене или губке (Tucker et al., 1973).

Наряду с этим какая-то часть пенетрировавших частиц неизбежно остается в ткани межальвеолярных перегородок или переносится по длинным лимфатическим путям в периваскулярную и перибронхиальную ткань, под плевру, во внутрилегочные лимфоидные образования, во внелегочные (региональные и отдаленные) лимфоузлы, а с дальнейшим лимфотоком — и в кровь, причем на всех этапах движения частицы накапливаются в том или ином количестве и могут быть фагоцитированы.

По этому именно пенетрация частиц создает основную предпосылку к длительной задержке их в организме, прежде всего в легких и лимфоузлах. Способны ли к этой пенетрации и дальнейшей транслокации только свободные (т. е. не успевшие фагоцитироваться либо вновь освободившиеся после распада кониофага) пылевые частицы? Мнения исследователей по этому поводу до сих пор довольно противоречивы, однако косвенные аргументы в совокупности указывают на преимущественную роль свободных частиц. Хорошо известно, например, что чем цито-токсичнее пыль, т. е. чем интенсивнее вызываемый ее частицами распад макрофага, тем больше ее обнаруживается в региональных лимфатических узлах (Кацнельсон, Бабушкина, 1968;

и др.), а это накопление, как ясно из сказанного выше, служит своего рода маркером пенетрации частиц в альвеолах. Напротив, защита макрофага от цитотоксического повреждения пылью, например, поливинилпиридин-N оксидом (PVPNO) или глутаминатом натрия, приводит к снижению задержки цитотоксичной кварцевой пыли в лимфоузлах всегда в еще большей степени, чем снижает задержку ее в легких. Таковы, например, экспериментальные данные К. И. Морозовой, детальнее рассматриваемые в главе 8. Хроническая ингаляционная кварцевая экспозиция крыс на фоне потребления в питье глутамината натрия вызывала у них резко ослабленное повреждение альвеолярных макрофагов по сравнению с крысами, подвергавшимися такой же экспозиции при обычном питьевом рационе. Содержание пыли в легких у первых было к концу 3-месячного экспозиционного периода в 1,25, а к концу 6-месячного — в 2, раза ниже, чем у вторых, а содержание пыли в лимфоузлах соответственно в 7,57 и 4,35 раза. L. Vrtna (1975) при интратрахеальном введении крысам кварцевой пыли не отметил влияния PVPNO на задержку ее в легких, но накопление кварца в лимфоузлах было существенно снижено.

Фагоцитоспособные клетки выходят на свободную поверхность ацинуса в результате хемотаксиса, т. е. по направлению к образованию тех или иных аттрактантов (см. ниже). Нет никаких оснований предполагать, что те же клетки, фагоцитировавшие здесь пылевые частицы, но еще сохранившие целостность и жизнеспособность (т. е. и способность к активному передвижению), почему-то перестают подчиняться той же аттракции и испытывают на себе преобладающее действие какого-то обратного стимула, заставляющего их мигрировать вновь в легочную интерстициальную ткань. И, действительно, никому ещ не удалось сколько-нибудь убедительно продемонстрировать эту обратную миграцию, поскольку любой кониофаг, обнаруживаемый в интерстициальной ткани вблизи альвеол, вполне может быть истолкован как тканевой макрофаг, фагоцитировавший частицы после их пенетрации.

Напротив, картины пенетрации свободных частиц наблюдались рядом исследователей (Levis, 1956;

Gross. 1964).

С этих позиций роль фагоцитоза частиц на свободной поверхности ацинуса в пульмонарном клиренсе пыли легче всего может быть объяснена именно тем, что для поглощенных частиц исчезает или, во всяком случае, сводится к минимуму возможность пенетрации, а следовательно — стойкой задержки, и тем самым повышается вероятность пассивного перемещения их в как бы "упакованном" клеткой состоянии по свободной поверхности в сторону трахеобронхиальной области легких. Следует лишь учесть, что при очень большом выходе фагоцитов создается опасность задержки этого перемещения в устье ацинуса, которое, как неоднократно подчеркивается (например, Gross, 1964—1972), имеет значительно меньшую площадь, чем вcя дренируемая им поверхность. Этот клеточный стаз, в экстремальных случаях завершающийся заполнением всего альвеолярного пространства клетками, клеточным детритом, легочным сурфактантом и неэлиминнрованными частицами пыли, не только приводит к формированию одного из начальных элементов морфогенеза пневмокониоза, но и, естественно, нарушает самоочищение легких.

Таким образом, избыточная мобилизация фагоцитирующих клеток может из механизма клиренса пыли пре вратиться в дополнительный механизм ее задержки. Риск подобного неблагоприятного варианта особенно велик при воздействии высоко цитотоксичных (в частности кремнеземсодержащих) пылей, которые в силу причин, рассматриваемых далее, вызывают особо активную мобилизацию кониофагов. Не случайно дополнительное усиление этой мобилизации, наблюдаемое в экспериментах на акклиматизированных к холоду крысах, всегда повышает задержку кварца в легких при хронической ингаляционной экспозиции (Кацнельсон, 1972;

Флоренцев и др., 1980). Однако такая же акклиматизация крыс к холоду, усиливающая умеренную мобилизацию кониофагов при воздействии мало цитотоксичной сланцевой пыли, снижает ее задержку в легких (Шмидт, 1979). В эксперименте Л. И. Приваловой и Б. А. Кацнельсона (1977) проводилось ингаляционное воздействие другой мало цитотоксичной пыли — диоксида титана, а усиление мобилизации фагоцитирующих клеток (приблизительно двукратное) вызывалось повторными интратрахеальными введениями продуктов разрушения макрофагов. В результате задержка оксида титана в легочной ткани существенно снизилась. Таким образом, важнейшее значение фагоцитоза отложивших ся частиц в качестве защитного механизма, обеспечивающего эффективность пульмонарного клиренса, сомнений не вызывает. Об этом же свидетельствуют и приведенные выше данные о снижении задержки кварцевой пыли в легких при повышении резистентности альвеолярных макрофагов к повреждению и распаду. Однако важно подчеркнуть, что в подобных случаях организм обеспечивает эффективное самоочищение легких не только без увеличения, но даже при снижении числа участвую щих в нем клеток. Это важное обстоятельство является одним из фактов, свидетельствующих о наличии регуляторного процесса, связывающего мобилизацию фагоцитирующих пыль клеток с интенсивностью их повреждения этой пылью.

РЕАКЦИЯ АЛЬВЕОЛЯРНОГО ФАГОЦИТОЗА И ЕЕ АУТОРЕГУЛЯЦИЯ Поглощение пылевых частиц и микроорганизмов, отложившихся из воздуха на поверхности альвеол, выстланной жидкостью и легочным сурфактантом осуществляется лежащими в этой выстилке многочисленными свободными (т. е. не смыкающимися с клетками альвеолярного эпителия) фагоцитоспособ ными клетками. При дыхании фильтрованным воздухом у животных абионтов эта клеточная популяция на 98—99% состоит из макрофагов с небольшой примесью лимфоцитов и полиморфоядерных лейкоцитов. В обычных условиях содержания и особенно при наличии обычных для лабораторных крыс воспалительных явлений в легких доля полинуклеаров — преимущественно за счет нейтрофильных лейкоцитов (НЛ) — заметно возрастает;

присутствуют они в составе популяции свободных альвеолярных клеток и у людей, особенно у курильщиков.

Так называемые альвеолярные макрофаги (AM) относятся, подобно макрофагам других органов и моноцитам крови, к системе фагоцитирующих мононуклеаров (СФМ) и подобно всем клеткам СФМ имеют костномозговое происхождение. Однако наряду с транспортом этих клеток из костного мозга с кровью (в форме моноцита) в некоторых органах существует местный самоподдерживающийся пул макрофагов резидентов, который позволяет организму наиболее оперативно и без лишней системной реакции кроветворения восполнять местный расход макрофагов и отвечать на умеренные локальные потребности в повышении их числа. В частности, экспериментами канадских исследователей (Bowden, Adamson, 1971;

Bovvden, 1984;

и др.) убедительно показано, что подобным источником AM служит пул интерстициальных легочных макрофагов (нередко обозначаемых как гистиоциты). Особая роль этого пула состоит в том, что помимо пролиферации в нем происходит постепенная морфофункциональная перестройка клетки, придающая ей те особенности, которые отличают AM от всех других клеток СФМ и в целом соответствуют особым условиям функционирования AM (Bowden, 1984). Так, известно, что в отличие от моноцитов крови и других макрофагов, для которых основным источником энергии служит анаэробный гликолиз, AM являются аэробами даже вне акта фагоцитоза, а энергию фагоцитирования получают в основном от окислительного фосфорилирования и поэтому способны к фагоцитозу лишь при р02 не менее 25 мм рт.ст. (Cohen, Cime, 1971;

Cline, 1971, 1975;

и др.).

Морфологическими и биохимическими коррелятами этого преимущественно аэробного метаболизма являются более высокая активность различных окислительных ферментов и более обильные митохондрии (Dannenberg et al., 1963;

Cohen, Cline, 1971;

Cline, Golde, 1977). Наряду с этим AM богаче кислой фосфатазой, липазой, лизоцимом. Зрелые AM в среднем крупнее других клеток СФМ.

Однако популяция AM, особенно в условиях более или ме нее выраженной агрессии, характеризуется широкой вариабельностью клеток по величине и функциональной активности, в частности, неоднократно отмечалось, что при пылевых экспозициях или при курении значительно возрастает доля более мелких и функционально менее зрелых AM. По-видимому, наряду с рассмотренным только что местным источником мобилизации макрофагов на свободную поверхность альвеолярной области (из которого к тому же могут при повышенном запросе поступать не только полностью созревшие AM, но и клетки, не приобретшие всех описанных выше особенностей) популяция свободных AM может пополняться также за счет прямой мобилизации моноцитов из крови, а отчасти и благодаря сохранившейся способности AM к делению (Brain, 1985). С представлением о различных источниках и механизмах выхода AM на свободную поверхность согласуются и наши данные о ступенчатой дозовой зависимости этой реакции. Поскольку макрофаги интерстициального легочного пула безусловно фагоциируют часть пылинок, пенетрировавших в интерстициум в свободном состоянии, они так же, как и AM, могут подвергаться более или менее выраженному повреждающему действию поглощенных частиц вплоть до потери жизнеспособности и разрушения.

Однако те интерстициальные макрофаги, которые при определенной пы левой нагрузке все еще сохранили активную подвижность, могут вынести эту пыль из интерстициума на свободную поверхность пульмонарной области при их мобилизации в качестве AM. Этот механизм является наиболее вероятной причиной того, что после прекращения пылевых экспозиций в легких у животных сравнительно быстро снижается задержанная масса пыли, а на фоне продолжающихся экспозиций — причиной упоминавшегося выше постепенного достижения "плато" задержки (Кацнельсон и др., 1991, 1992).

Основным методом количественного изучения свободной клеточной популяции респираторного тракта является подсчет и цитологическая характеристика клеток в осадке промывной жидкости — так называемого бронхеальвеолярного лаважа (БАЛ). Несмотря на то, что эти клетки "свободны", полное вымывание их из легких представляет собой непростую методическую задачу, требуя многократных лаважей, использования специальных составов промывного раствора, дополнительного "массажа" легких, извлеченных из тела животного (Brain et al. 1977). Однако при этом обнаруживается, что наибольший выход клеток дает все же самый первый лаваж. Выявленные по дан ным первого лаважа различия реакции на те или иные пылевые воздействия подтверждаются и по суммарным данным 12 после довательных лаважей. Максимум этой реакции обычно приходится на срок, равный приблизительно 24 ч после однократного пылевого воздействия. Поэтому для изучения основных закономерностей мобилизации фагоцитоспособных клеток на свободную поверхность альвеолярной области в ответ на отложение пыли или в экспериментах, моделирующих его эффекты, мы используем однократный БАЛ, проводимый в указанный срок после интратрахеального введения или последней из серии пылевых ингаляций. Далее эта мобилизация для краткости именуется "реакцией альвеолярного фагоцитоза" (РАФ).

Резкое увеличение числа АМ в БАЛ после пылевого воздействия с последующим постепенным возвращением к исходному уровню, происходящим параллельно пульмонарному клиренсу, отмечено довольно давно (LаВеllе, Вrieger, 1960), что послужило важным аргументом в пользу гипотезы о ключевой роли РАФ в качестве механизма этого клиренса. Увеличение числа АМ в БАЛ зависит не столько от массы, сколько от числа введенных пылевых частиц и при равной дозе по массе тем выше, чем меньше диаметр частиц (Вгаin а1., 1977;

Воwden, 1984). Если учесть, что вероятность встречи АМ с отложившейся в альвеолярной области частицей не зависит от массы последней, то такое приспособление реакции именно к числу частиц биологически целесообразно. К тому же повреждающее действие практически не растворимых минеральных частиц на АМ, связанное с взаимодействием клеточных мембран и поверхности этих частиц (см.

главу 2), тем самым определяется суммарной поверхностью фагоцитированной пыли. Следует отметить лишь, что на число АМ влияют два противонаправленных процесса: не только мобилизация новых клеток, но и разрушение части АМ. В зависимости от дозы пыли, интенсивности ее повреждающего действия и времени, прошедшего поете отложения частиц, соотношение между этими влияниями может быть различным. Хотя безусловно доказано, что чем цитотоксичнее пыль и выше ее доза, тем больше мобилизуется АМ, однако при определенных дозах высоко цитотоксичных пылей (в частности кварцевой) нередко улавливается начальная фаза снижения числа АМ в БАЛ.

Вместе с тем при любом пылевом воздействии всегда еще более резко повышается число НЛ в БАЛ, причем возрастает численное соотношение между НЛ и АМ (Привалова, 1978— 1989;

Привалова и др., 1980;

Кацнельсон, Привалова, 1984;

Sykes et al., 1982;

Hemenway et al., 1986). Такая усиленная мобилизация НЛ тем более выражена, чем цитотоксичнее пыль, так что число НЛ в жидкости БАЛ и показатель отношения НЛ/АМ были предложены нами и широко используются в качестве критериев сравнительной цитотоксичности пылей in vivo. Например, в одном эксперименте при интратрахеальном введении крысам кварцевой пыли отношение НЛ/АМ равнялось 1,71 ±0,15, а пыли диоксида титана 0,28 ± 0,07;

о неодинаковой цитотоксичности этих материалов можно судить по доле явно дегенерированных AM в клеточном осадке БАЛ: соответственно 54,2 ± 30 и 18,1 ± 0,7%. Менее резкие различия цитотоксичности также улавливаются названными показателями. Вместе с тем мобилизация НЛ зависит и от дозы пыли, нарастая с ее увеличением не ступенчато, как мобилизация AM, а непрерывно, что, по-видимому, соответствует единственному источнику мобилизации НЛ в легкие (из циркулирующих НЛ крови).

При одном и том же пылевом воздействии мобилизация НЛ тем менее выражена, чем выше групповая или индивидуальная резистентность AM к цитотоксическому действию. Например, в уже упоминавшемся хроническом эксперименте с крысами по ингаляционному воздействию кварцевой пыли на фоне перорального потребления глутамина натрия снижение доли явно дегенерированных макрофагов в БАЛ по сравнению с крысами, подвергавшимися той же экспозиции, но не получавшими глутаминат, сопровождалось значимым ослаблением мобилизация AM, но в еще большей мере — НЛ, т. е.

снижением отношения НЛ/АМ. Корреляционно-регрессионный анализ зависимости между числом НЛ и долей явно дегенерированных AM в БАЛ как ингалировавших кварцевую пыль, так и контрольных крыс показал, что эти два параметра связаны между собой количественно, причем в обеих группах связь наиболее адекватно описывается уравнениями кубической параболы (Привалова и др„ 1980).

Связь между количеством и соотношением клеток БАЛ одной стороны, и интенсивностью повреждения макрофагов -с другой (интенсивностью, зависящей либо от свойств пыли, либо от ее дозы, либо от резистентности макрофагов к ее повреждающему действию), навела на мысль, что продукты разрушения макрофага (ПРМ) могут играть роль естественного регул» тора РАФ, которая и адаптируется к указанному повреждении в соответствии с количеством образующихся ПРМ. Эта гипотеза придает особую роль компенсаторного механизма именно мобилизации НЛ, которая таким образом рассматривается нами как важный вспомогательный механизм альвеолярного клиренса. И действительно, несмотря на то, что единичный НЛ поглощает в среднем значительно меньше пылевых частиц, чем может поглотить единичный АМ, за счет резко возросшего числа НЛ суммарное число фагоцитированных пылинок в обоих клеточных пулах может оказаться вполне соизмеримым. Это в особенности справедливо для высоко цитотоксичных (например кварцевых) пылевых частиц, которые не могут оказаться в большом числе и внутри единичного АМ, поскольку верхний предел этого числа ограничивается повреждением и гибелью клетки. Ограниченная же фагоцитарная активность единичного НЛ как бы предохраняет его от цитотоксического повреждения. Перенос части пылевой нагрузки на пул НЛ (наряду с увеличением числа АМ) снижает вероятность "перегрузки" единичного АМ и тем самым — вероятность его гибели, т. е. в конечном счете способствует повышению эффективности клиренса.

В пользу того, что при заданном числе цитотоксичных пылевых частиц вероятность гибели макрофага действительно тем ниже, чем выше число клеток, говорят эксперименты in vitro, показавшие, что доля погибших клеток определяется не абсолютной концентрацией частиц, а ее отношением к концентрации макрофагов (Привалова, 1989).

Очевидно, ограничению той "жадности", с которой АМ фагоцитируют высоко цитотоксичные частицы, в определенной мере способствует и то, что резкое возрастание общего числа АМ при отложении в легких таких частиц происходит не только благодаря миграции зрелых клеток из легочного интерстициального пула макрофагов, но и за счет тех клеток, которые еще не полностью адаптировались к условиям функционирования на свободной поверхности альвеол, а также за счет моноцитов крови. Эффективный клиренс, с одной стороны, требует такого ограничения (во всяком случае, когда речь идет о цитотоксичной пыли), а с другой — невозможен без фагоцитирования частиц, переводящего их из свободного, т. е. создающего условия для пенетрации, во внутриклеточное положение. Поддержание близкого к оптимуму соотношения между этими противонаправленными запросами выступает в качестве одной из задач адаптации фагоцитарного механизма клиренса к степени цитотоксичности пыли.



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 10 |
 





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.