авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Pages:   || 2 | 3 | 4 |
-- [ Страница 1 ] --

шш

М. Ж. Жури нов

А.М. Газалиев

С.Д. Фазылов

химия

АКАДЕМИЯ НАУК КАЗАХСКОЙ ССР

ИНСТИТУТ О Р ГА Н И Ч ЕС К О ГО С И Н Т ЕЗА И УГЛЕХ И

М И И

ж. Ж У Р И Н О В, А. М.

М. ГА З А Л И Е В,

С. Д. Ф А ЗЫ Л О В

химия

ЭФЕДРИНОВЫХ

АЛКАЛОИДОВ

АЛМА-АТА

«Наука» Казахской ССР 1990 У Д К 541.138+539.193 Ж уринов М. Ж., Газалиев А. М., Фазылов С. Д. Химия эфедриновых ал к а­ лоидов. — Алма-Ата: Н аука, 1990. — 144 с.

В монографии впервы е в отечественной и мировой литературе излож ены све­ дения о методах извлечения из растительного сырья эф едриновых алкалоидов и и х производных. Рассмотрена их стереоструктура и ф изико-химические свойства.

П риведены сведения об их биологической активности, обсуждена взаимосвязь строения и ф изиологического действия указанны х природны х соединений. П ред­ ставлены данные по распределению электронной плотности, полны х энергий и ди польны х моментов в м о л ек ула х эф едриновых а лка ло и д о в и их производны х, полученны х с использованием современных методов квантовой химии.

Особое внимание уд елено вопросу интенсификации процесса извлечения це­ левы х алкалоидов из природны х источников растительного происхож дения с применением электрохимических методов.

Рассмотрены состояние и перспективы электрохимической модиф икации у к а ­ занны х алкалоидов в ц елях синтеза новы х биологически активных веществ, кото­ рые могут применяться в фармакологии.

Книга предназначена д л я научны х работников, преподавателей, аспирантов и студентов, специализирую щ ихся в области физической органической химии, электрохимии и химии природны х соединений.

Библиогр. 323 назв. И л. 29. Табл. 34.

Ответственный редактор член-корреспондент АН К азС С Р А. Ш. Ш А Р И ФАНОВ Рецензенты:

доктора химических наук Б. Ф. М И НА ЕВ, А. Д. К А Г А Р Л И Ц К И Й (Ё)Ж уринов М. Ж., 1708000000— 041.

Ж Газалиев А. М., 407(05)—90 Ф азклов С. Д., ISBN 5—628—00606— ПРЕДИСЛОВИЕ П роблем а взаим освязи химической природы органических ве­ щ еств и их биологической активности относится к ряду важ нейш их и связана с создан и ем новых вы сокоэффективных лекарственны х средств. Значительны й интерес в решении некоторых ее аспектов представляю т алкалоиды эф едринового ряда и их производные.




/-Э ф едрин был вы делен в 1887 г. из китайского вида E p h e d ra sin ic a ( S t a p f ). О тметим, что растения, со д ер ж а щ и е эф едрин, ис­ пользую тся в м едицине с глубокой древности. Так, за 3000 лет д о нашей эры E p h e d r a v u lg a r is (морской хвощ ) употребляли при каш ле и высокой тем п ер атур е [1, 2 ]. О сновное лекарственное с р ед ­ ство, полученное из травы эфедры, — /-эф едри н применяется в м е­ дицинской практике с 1924 г. в виде гидр охл орида [3, 4] :

UH NHCHj М -Ф ен и л-2-м етилам и ноп роп ан ола-1 -гидрохлорид Химия и ф арм акология эф едри н а рассм отрены в статьях [1,5— 9 ], обш ирны е сведения приведены в монограф ии Генри [1 0 ].

О днако и зл ож ен и е м атериала в них связан о с обсуж ден и ем пре­ имущ ественно частных вопросов химии и ф армакологии эф едри н а и его производных. О бобщ аю щ и е работы в этой области пока от­ сутствуют.

В монографии сдел ан а попытка дать о б зо р и систематику работ по исследованию свойств, м етодов синтеза и превращ ений эф ед р и ­ новых алкалоидов, в том числе и данны х, полученных авторами.

В главе 1 приведены результаты исследований стереоструктуры эфедриновы х алкалоидов и их конф орм ационного анализа с ис­ пользованием м етодов рентгеноструктурного ан али за и квантовой химии.

В торая глава посвящ ена м етодам качественного и количествен­ ного определения ал к ал оида /-эф едри н а и его изом ера d -псевдо эф едри н а в растительном сырье и слож ны х лекарственны х см есях, а так ж е м етодам извлечения суммы алкалоидов из растительного сырья.

В главе 3 рассм отрены различные методы синтеза производны х /-эф едри н а и с/-псевдоэф едрина. П риведены сведения об их би оло­ гической активности, о б су ж д а ет ся взаим освязь строения и ф изио­ логической активности синтезированны х производны х эф едри н а.

Д анны е по использованию электрохимических методов в синте­ з е биологически активных производны х эф едриновы х алкалоидов представлены в главе 4.

Результаты и сследовани я антихолинэстеразной активности не­ которых ф осф орорганических производны х /-эф едри н а и с?-псевдо эф едри н а приведены в главе 5.

В целях приближ ения излож енного м атериала к п роблем ам органического си нтеза в соответствую щ их р а зд ел а х приводятся описания методики получения производны х эф едриновы х ал к ал ои ­ дов.

Глава С Т Р О Е Н И Е И С И Н Т Е Т И Ч Е С К И Е М ЕТО Д Ы ПОЛУЧЕНИЯ Э Ф Е Д РИ Н А 1.1. Ф изико-химические константы и методы получения В м олекуле 1-фенил-2-метилам инопропанола-1 содерж и тся 2 асимметрических атом а угл ерода, в связи с чем возм ож но сущ е­ ствование нескольких оптически активных изом еров. Н аибольш ее значение из них имею т эф едрин (эритро-и зом ер) и псевдоэф едрин (трео-и зом ер ), сущ ествую щ ие соответственно в виде двух оптиче­ ски активных форм:

ОН II эритро-изомер грео-изом ер В озм ож ность взаим ного превращ ения этих алкалоидов уста­ новлена в 1906 г. Ш мидтом, при кипячении /-эф едри н а с 25 % соля­ ной кислотой он заф иксировал о бр азов ан и е d -псевдоэф едрина [5, 11 — 16].





Ф изико-химические константы эф едри н а и его изом еров п ред­ ставлены в табл. 1.

УФ-, И -, Я М Р - 13С и П М Р-спектры эф едр и н а приведены на рис. 1— 4.

Д о недавнего времени /-эф едрин получали исключительно из природного сырья — различны х видов травы эф едры. О днако огр а­ ниченность ее зап асов способствовала р азр аботк е промыш ленно доступны х м етодов синтеза эф едри н а, к которым, в частности, сл е­ ду ет отнести микробиологический м етод получения оптически активного эф едри н а из бен зал ьдеги да и методы синтеза рацем иче­ ского эф едри н а из пропионовой кислоты и м онохлоруксусной кис­ лоты с последую щ им делен ием рацем ата на оптические изомеры.

Таблица 1. Физико-химические константы эфедрина и его изомеров Т. пл., сс И зомер [ гр.

Гидро­ О сн о в а ­ ние хлорид -3 3 + 3 7 3 -7 4 216- /-Эфедрин 7 3 -7 4 216-217 + 6, d -Эфедрин — 188- Рацемический эфедрин 7 3 -7 - 5 2, /-Псевдоэфедрин 118- + 5 2, 118- rf-Псевдоэфедрин Рацемический псевдо­ — 186- эфедрин — + 3 2, /-N -метилэфедрин 8 7 -8 Н ор-/-эфедрин - 1 4, — H op-d-псевдоэфедрин 7 7 -7 8 + 3 2, Впервые полный синтез эф едри н а и его и зом ера осущ ествили в 1924 г. Ш пет и Геринг [2, 5, 17, 18] из пропионового альдегида, бром а и ф енилм агнийбром ида по следую щ ей схем е:

/ / Ъ Вг2 /, 0 Н Вг С Н 3СН 2СГ — C H 3C H C f С Н з— С И — С И — ОСНз, ХН I \ н С1‘зОН I I Вг Вг Вг C6 5M gB r H С Н з— С Н — С Н — ОСНз I I С6 Вг Н n h 2c h С Н з— С Н — С Н — О СН з “* ------------ С Н з- N H С6Н С6 5— С Н — С Н — СНз — Н »

I I ОН N H — СНз В качестве продукта синтеза при этом был получен d l- псевдо­ эф едрин, изом еризованны й в эф едрин. Э б ер га р д [5, 19] исходил из Рис. 1. УФ-спектр d -эфедрина, метанол, 243— 197 (е), ЯШах, 263—240,5: 1 — р— р*-переход замещенной аминогруппы;

2 — я —я*-переход ароматической группы 2,5 3 6 ? 9 12 20 I, Рис. 2. ИК-спектр d -эфедрина пропиофенона;

пром еж уточно образую щ и йся а-м етиламинопропио фенон он восстанавливал ам альгамой натрия в разбавленной со л я ­ ной кислоте и водородом в присутствии п алладия на древесн ом угле. При этом главным образом получается /-псевдоэф едрин.

В 1929 г. Ф урно [20— 24] установил, что при конденсации бен ­ зол а с бром ангидридом а-бром пропионовой кислоты и п осл едую ­ щем аминировании а-бром пропиоф енона (катализатор — платино­ вая чернь) в качестве основного продукта обр а зу ет ся dZ-эфедрин. Н е­ сколько п озж е д в е други е группы авторов независим о одна от д р у ­ гой подвергли каталитическом у гидрированию в присутствии кол­ S, м5.

Рис. 3. ПМ Р-спектр d -эфедрина, CDC13: 1 — полный спектр;

2 интегральная — кривая;

3 — фрагмент спектра в области 1,8— 4,8 м. д. при усилении в 100 раз лоидной платины эквим олярную смесь а-ф ен и л-а-, р-диксипропана и метиламина в спиртовом растворе [20, 22] :

- С 6Н 5— С Н — С Н — СНз, С 6Н 5С О С О С Н з С 6Н 5— С О — С - С Н I I I I NCH3 ОН NHCHs конечный продукт ук азан ного м етода — Ш -эфедрин с небольш ой примесью с//-псевдоэф едрина. Этот сп особ и м еет один сущ ествен­ ный недостаток — слож ны й синтез исходного продукта.

П олучение оптически активного /-эф едри н а основано на биосин­ тезе левовращ аю щ его ф енилацетилкарбинола (IV ) в результате сбраж ивания патоки и сахар а д р о ж ж а м и при наличии бензальде г п д а (ІІІ) [19, 2 4 ]. П р оц есс брож ения контролирую т по изменению величины оптического вращ ения реакционной массы. По окончании биосинтеза вы деляю т 3 0 — 40 % IV, который подвергаю т восстано­ вительному м етиламинированию в ди бути ловом эф ире в присутст­ вии платинового катал и затора. Вы деленный /-эф едрин (V) перево­ дят в соответствую щ ий гидрохлорид (V I) :

/° 1 С в Н 5С Н С О С Н 3— + 1 С 6Н 5— С 6Н 5— С ? ^ - - С Н — С Н С Н 3— ХН I !| ОН ОН Ы НСНз III IV V AO OO 360D 2400 2000 1600 3200 21© 3* СЭ Рис. 4. Я М Р 1 С-ипектр d -эфедрина, CDCls, ТМС — * / - С 6Н 5— С Н — С Н С Н з I I HC OH NHCH VI К несоверш енствам данного сп особа сл ед у ет отнести использо­ вание больш их объ ем ов п ож арооп асн ого диэтилового эф ира, высо­ кие требования к чистоте бен зал ьдеги да, значительны е затраты пи­ щ евого сырья (дл я получения I кг /-эф едр и н а расходуется 9 кг са­ хар а, 64 кг патоки, 6 кг д р о ж ж е й ). К ром е того, /-фенилацетилкар бинол не стоек, и его н еобходим о хранить при низких темпера­ турах.

Синтез рацем ического эф едрина из пропионовой кислоты (VII) основан на взаим одействии последней с треххлористы м фосфором, образую щ ийся при этом пропионилхлорид (V III) превращ аю т по реакции Ф риделя— К раф тса в ср еде бен зо л а в пропиофенон (IX), который бром ирую т д о а-бром пропиоф енона (X) и действием ме­ тиламина п ереводят в а-м ети л ам и н оп роп и оф ен он (Х І). При ката­ литическом гидрировании XI с п алладием на угле или с никелем Р енея обр азуется рацемическая см есь эф едри н а (X II) и псевдо­ эф едрина (X III), из которой XII вы деляю т в виде гидрохлорида [20,21]:

CHCH2COOH — СН3СН2С0С1— С6Н5С0СНйСИ5— CeHgCOCHBrCHj VJI vin IX х un 6H5C0CHNHCH3 — 5-H-H-CH3 d l-C 6H5-CH-H-CHa C d1-eH -t NHCHj OH NHCHj Xi XJ Xlii ^ /-Э ф ед р и н (X II) р аздел я ю т на оптические изомеры, d l - псевдо­ эф едрин (X III) и зом еризую т и получаю т дополнительное к о л и ч е с т ­ в о эф едри н а. Д ел ен и е на оптические изомеры м ож но проводить так ж е и на стадии синтеза аминокетона (X I) с последую щ им вос­ становлением его левовращ аю щ его и зом ера и получением ц е л е в о г о продукта VI.

И спользование относительно дорогостоящ ей пропионовой кис­ лоты и обр азов ан и е в процессе производства в качестве промежу* ю т о ч н о г о продукта а -б р о м к е т о н а (X ), являю щ егося сильным лакрн м а т о р о м, — сущ ественны е недостатки описанного м етода.

П о л у ч е н и е рацемического эф едри н а из м онохлоруксусной кисло­ ты ( X V ) восстановительным метилированием бен зои лацетила (X IV ) о с у щ е с т в л я е т с я по следую щ ей схеме: хлорук сусную кислоту(X V ) и п-толуолсульф ам ид (X V I) в присутствии едкого натра п ревращ а­ ют в «-толуолсульф ам идоуксусную кислоту (X V II), затем ее п ерево­ д я т в хлорангидрид (X V III) взаим одействием с тионилхлоридом и дал ее X V I I I без вы деления превращ аю т с использованием в качест­ ве к а т а л и з а т о р а хлористого алюминия в а- (я-тол уол -сул ь ф о)-ац е т о ф е н о н ( Х І Х ), который оксиметилируют, и полученный а-(я -т о л у ол сульф ам идо)-р-оксипропиоф енон(Х Х ) п ревращ аю т в X IV кипя­ чением с 43— 46 % серной кислотой. В ы ход бен зои лацетила, п ол у­ ченного путем отгонки в водой, составляет 47,1 % на монох’лорук с у с н у ю кислоту [20— 22] :

с іс о о н + rt-CH3Cef V 0 2NH2 ------ C H a ^ S O ^ H C H g C O O H ^ XV XV! х || CHs C6H«S02NHCH2C 0C I ^ C6H6C0CH2NHS02CeH,CH3 - ^ XVIII 3 XIX C 5C0HCH20H 6H t Ш 0 г СеН Д і а - * CeH5COCOCH3 ^ C H 3C6H4802NH XX 2 XjV XVI Полученный таким образом б ен зо и л а ц ет и л (X IV ) подвергаю т восстановительному м етиламинированию и из образую щ ей ся см еси эфедрина (X II) и п севдоэф едрина (X III) вы деляю т XII в виде т р у д ­ норастворимого в воде оксалата XXI. И з маточного раствора под щелачиванием едким кали выделяют X III. В данном случае исключено применение едкого натра, так как ок салат натрия плохо растворим в воде. При кипячении XXI со спиртовым раствором хлористого в одор ода о бр азуется гидрохл орид XII с выходом около 50 % на бензоилацетил;

выход рацемической смеси эф едрина с о ­ ставляет 13— 15 % [20— 22] :

но и ^ C'eHsCOCOCHa-J^-dl-CeHbH-CH-CHj + dl-C6H5---CH H NHCH3 H NHCH *v Xl J Xlil OH H \ ' HH 5---CH s -C2H 5-C--CH3 C2H20, + dl-C6H olt-CeH / HN H HNHCH,/ XXI KH O HCl HH OH H dl-CeHb---CHs dl -C6 b- - -CHS • HGl H O NHCHj H H NHCHj xln XII HCl Д л я вы деления практически важ ного /-эф едри н а рацемический XII раздел яю т на оптические антиподы с помощ ью ди бензоил-d винной кислоты (X X II) и натриевую соль ук азанной кислоты, при этом из водного раствора вы падает труднорастворимы й дибензоил rf-тартрат d-эф едр и н а (X X III), а остаю щ иеся в растворе соли /-эф едрина (V I) последовательны м переводом в основание, а затем снова в гидрохлорид превращ аю т в фармакопейны й продукт.

И з соли X X III регенерирую т кислоту XXII и rf-эфедрин (XXIV).

П оследний подвергаю т рацем изации нагреванием с этилатом нат­ рия при 190— 195 °С. О бразую щ ую ся см есь рацемических эфедри­ на (X II). и п сев доэф едри н а (X III) р аздел я ю т при помощи щ авеле­ вой кислоты.

б?/-Псевдоэфедрин и зом еризую т в тех ж е условиях, в которых проводят рацем изацию d -эф едрина с образов ан и ем рацемической см еси эф едрина и псевдоэф едри н а. В ы ход (//-эф едри н а, полученного после изом еризации ^/-псевдоэф едр ин а, составляет 50% [20, 23].

Л абораторны й реглам ент получения /-эф едри н а из монохлор­ уксусной кислоты следую щ ий [2 1] *:

1. n -Т олуолсульф ам и доук сусн ая кислота (X V I I ). К 13 л воды при перемеш ивании прибавляю т 6,6 кг 42 % раствора едкого натра и 6,85 кг (40 моль) я-толуолсульф ам и да (X V I ). М ассу нагревают д о 40° и к раствору натриевой соли X VI приливаю т раствор 2,56 кг В лабораторном регламенте температура приводится в °С.

\ qq fi % м онохлоруксусной кислоты (XV) в 3,75 л воды.

(26,7 м о л ь ) сь нагреваю т 3 ч при 9 0 — 95°, охл аж даю т до 70°, После этого ^ ^ ^ COJ1HHOg КИСлотой д о pH 6,0 — 7,0 и о хл аж д аю т кристаллы не вош едш его в реакцию п о д к и с л я ю _ g b in a B I1 ]Iie _ д а л ее ДО тповЫвают, промывают 4 л теплой (30— 35°) воды и су XVI « Е Е Я Г к г XVI с т. пл. 1 3 7 - 1 3 9 “, который используют и последующ их за гр у зк а х.

ф трат и промывные воды подкисляю т при 50 соляной кисло Н 2 53,0 и о х л а ж да ю т д о 20°. Вы павш ие кристаллы XVII „ т°!1 тппіывают промывают 2,5 л холодн ой воды и суш ат. П ол у­ ч а ю т 5 кг (80 % нк XV) 98,5 % XVII с т. пл. 1 3 9 - 1 4 1 °.

а -(я -Т ° лУол сУльФа м и д о ) ‘ацетоФен о н ( Х1Х) ’ К 8 л безводн ого бензола при размеш ивании прибавляю т 4,68 кг (20 моль) 98 % XV и 2 84 кг (23,2 моль) 98 % тионилхлорида. Реакционную м ассу н а­ гревают 45 мин при 50° и 30 мин при 5 4 — 56° д о полного растворе­ ния X V I I, бензольный раствор хлоран гидри да (X V II) приливают в течение 1— 1,5 ч к см еси 6,5 л безводн ого бен зол а и 4,6 кг (35,8 моль) 98,5 % хлористого алюминия, п оддер ж и вая тем п ерату­ ру не выше 25°. Реакционную м ассу перемеш иваю т 1 ч, затем по­ степенно при энергичном помешивании выливают в смесь 20 л воды и 2 л соляной кислоты, предварительно охл аж ден н ой д о 0°. При р а з ­ ложении комплекса тем пература не д о л ж н а превышать 10°. П осле отстаивания водный слой отделяю т, а к см еси X IX и бен зола при­ ливают 25 л воды и отгоняю т бензол. От расплавленного XIX о т са ­ сывают около 22 л воды, осадок промы ваю т 2 раза по 15 л горячей воды (80—90 °), перемеш ивая кажды й раз в течение 10 мин. К р а с­ плавленному оса дк у приливают 15 л горячей воды и при сам оох лаж дении перемеш иваю т до начала кристаллизации;

затем о х л а ж ­ даю т до 25— 30°, осадок отфильтровывают, промывают водой (2Х Ю л) до отсутствия кислой реакции на конго, хорош о отж и м а­ ют и переносят в раствор 0,3 кг кальцинированной соды в 20 л воды.

Перемеш иваю т 30 мин, XIX отфильтровывают, промывают во­ дой и отж имаю т. П олучаю т 5,65 кг светло-коричневой пасты, с о ­ держ ащ ей 5,2 кг X IX (90 % па X V II) с т. пл. 95— 98°. Д л я п осл едую ­ щей работы вещ ество не подвергаю т дальнейш ей очистке.

3. а-(гс-Т ол уолсул ьф ам и до)-р -ок си п р оп и оф ен он (Х Х ). К см еси 21,5 л 50% изопропилового спирта, 5,53 кг пасты XIX (5,1 кг в перерасчете на 100% ;

17,5 м оль), 0,5 кг ( ~ 5 моль) бикарбоната натрия (pH среды д о л ж ен быть 8,0— 8,5) при перемеш ивании при ®аБл^ ю т 2 кг (35 моль) 37 % ф ормалина. М ассу нагреваю т 1 ч при 9 о х л а ж Дают д о 15°, осадок отфильтровываю т, промывают,о л 50 % изопропилового спирта, 2,5 л воды, 1 л 10 % соляной ™ л.оты и водой. П олучаю т 7,3 кг пасты XX, содерж ащ ей 4,65 кг л.о моль) сухого вещ ества с т. пл. 144— 148°. В ы ход технического X X составляет 84 % на X I X или 60,4 % на м онохлоруксусную К Р № лоту. И(:' 4. Б ензоилацетил (X IV ). 17,3 кг (80 моль) 45 % серной кисло и 3,14 кг пасгы X X (в перерасчете на 100% — 2 кг) кипятят перемеш ивании 10— 12 ч, отгоняя обр азую щ и й ся X I V с водой. Г р лучаю т 0,765 кг технического X I V, который высушивают хлористы°' кальцием. С ухой X I V перегоняю т в вакуум е. Вы ход 0,73 кг (78 ?

на X X или 47,1 % на м онохлоруксуеную к ислоту), т. кип Q q IOI7 1 2 мм. ' 5. О ксалат ^ /-эф е д р и н а (Х Х І). В автоклав, снабж енны й быстро, ходной меш алкой (120 о б /м и н ), за гр у ж а ю т 1 л м етанола, 806 мл раствора метиламина в м етаноле с содер ж ан и ем метиламина 0,133 кг (4,26 моль) и 85 г пасты Р енея. А втоклав наполняют водо.

родом до давления 6 атм и при тем п ературе 35— 38° из мерника прибавляю т в течение 2 ч 0,596 кг (4 моль) 99,3 % X I V. Как толь­ ко давление снизится д о 3 атм, в одор од подкачиваю т до первона­ чального давления. З а время прибавления X I V поглощ ается при­ мерно 50 % рассчитанного количества в одорода. Продолжнтель ность гидрирования 6— 10 ч. Р еакционную м ассу отфильтровывают от катализатора, м етанол отгоняют. К остатку приливают 2 л воды и при 55° прибавляю т 0,2 кг (0,143 кг 100 %, 1,6 моль) двухводной щ авелевой кислоты. Смесь перемеш иваю т 20 мин при 55—65° и 1 ч при 10— 15°, XXI отфильтровываю т и промы ваю т водой (ЗХ X I 30 м л ). П ервую промывную воду присоединяю т к маточнику, который передаю т на вы деление псевдоэф едри н а. Затем XXI про­ мывают м етанолом (3 X 2 5 0 м л ), отж и м аю т и суш ат при 100° до постоянной массы. П олучаю т 0,4 кг (47,7 % на X I V ) XXI с т. пл.

24 0 — 244°.

Д л я вы деления і/-псевдоэф едрина ( XIII) водный маточный раствор от XX I вм есте с первой промывной водой обрабатывают при 5— 10°, выпавш ие кристаллы XIII отфильтровывают, промыва­ ют водой ( 2 X 7 5 мл) и суш ат при тем п ературе не выше 70°. Полу­ чают 78 г (13,8 % на X I V ) XIII в виде ж ел товатого кристалличе­ ского вещ ества с т. пл. 105— 110°.

6. Г идрохлорид tW -эф едр и н а (X II* НС1). С успензию 0,4 кг (0,95 моль) XXI в 600 мл спирта нагреваю т при перемеш ивании до кипения и прибавляю т раствор хлористого водорода (105 г;

2,87 моль) в 1,1 л спирта. Кипятят 20 мин, о х л аж д аю т при 10° 2 ч, отфильтровываю т вы деливш ийся XII • НС1, промывают охлаж ден ­ ным до 10° спиртом (2 Х Ю 0 м л ), отж им аю т и суш ат. П о л у ч а ю т 337 г (88 % на X X I ) гидрохлорида е?/-эфедрина с т. пл. 186— 188°.

Спиртовый маточник вместе с промывным спиртом нейтрализу­ ют 40 % раствором едк ого кали pH 6,0 — 0,75 и, не о т ф и л ь т р о в ы ­ вая осадка, отгоняю т спирт. О статок перемеш иваю т 30 мин с р а с т в о р и в ш и й с я осадок отфильтровывают, п р о м ы 5 5 0 мл в о д ы, м л ^ и захем м етанолом ( 3 X 4 0 м л). П олучаю т I^ ваю т водой ( А 240^ который присоединяю т к XXI, полученному 31,5 г XXI с т.

Y-HC1 с учетом возвращ енного X IX составляет 95,4 % ранее.

Вых°Д 0, на Х І с учетом псевдоэф едри н а, превращ енного на XXI и Dt,'j io ^ ^ XXI пуТ7 М и б і Х и л Т т а р т р а т ^ -эф ед р и н а (Х Х ІІІ). К 1,36 л воды при Д '• Р* Q34 кг (0,904 моль) дибензоил-с/-винной кислоты (X X II) бавля1^ ен’ при помеш ивании в течение 1 ч приливают 0,366 кг н л *82 "моль) 20% раствора едкого натра д о полного растворения /глотьг pH раствора д о л ж ен быть ~ 6, 5. Полученный раствор п р и б а в л я ю т в течение 1 ч при перемеш ивании к нагретому д о 80° паствору 600 г (3 моль) X II-H C 1 в 1,21 л воды. Реакционную м ассу 30 мин при 80— 90° и 45 мин при 20°. Вы павшие перемешивают к р и с т а л л ы XXIII отфильтровывают, промывают 2 раза водой по 910 мл и отж имаю т. П ромывную воду присоединяю т к ф ильтрату 7з 3 л) и передаю т на стадию вы деления V I. Вы деляю т 520 г 97,5 % на X II-H C 1) X X III с т. пл. 1 5 8 - 1 6 0 °.

8. Г и д р о х л о р и д і-э ф е д р и н а (V I). К 3,3 л фильтрата, п олученно­ го после выделения XXI, при перемеш ивании прибавляю т 0,!9 кг 42 % раствора едкого натра д о pH 13,0. Вы деливш ееся основание /-эфедрина экстрагирую т бензолом (6 X 5 0 0 м л ). Бензольны е эк ст­ ракты объединяю т и извлекаю т VI 2,7 л 3,7 % соляной кислоты в три приема (1,5;

0,6 и 0,6 л ).

Солянокислые растворы VI отделяю т и упариваю т в вакуум е (200— 300 мм) до су х а, постепенно подним ая тем пературу реакцион­ ной массы до 100°.

Остаток VI кипятят с 1,27 л спирта д о растворения. Раствор ки­ пятят 10 мин с 15 г угля и фильтруют горячим. Уголь промывают 50 мл горячего спирта и присоединяю т к основном у фильтрату.

Фильтрат охл аж д аю т до 15°, выпавшие кристаллы VI отфильтровы­ вают, промывают 2 раза по 50 мл охл аж ден н ого спирта. П олучаю т первую порцию VI, составляю щ ую примерно 77 % от общ его вы­ хода.

Спиртовый маточник вместе с промывным спиртом обр абаты ва­ ют при нагревании 5 г угля, о х л а ж д а ю т до 20°, фильтруют, уголь промывают 25 мл спирта. От фильтрата отгоняю т 0,95 мл спирта.

Остаток охл а ж да ю т д о 15° и отфильтровы ваю т дополнительное ко­ личество VI, который промывают 2 раза по 20 мл спирта и присо­ единяют к первой порции. VI суш ат при 80° д о постоянной массы.

П олучают 255 г VI с т. пл. 216— 218,5°, [а] ^ — 33,1°. Вторичный Я - т а, ы* - и о ч н и к упариваю т д о 2/з об ъ ем а и получают 14 г •HL1 с т. пл. 183— 195°, который п ередаю т на разделен и е. Вы х о д VI с учетом возвращ енного X I I Н С 1 составляет 87 % на взятый дл я разделения X II-H C 1.

9. Вы деление с?-эф едрина(Х Х ІV) и регенерация дибензол-с?-вин ной кислоты (X X I I ). К суспензии 0,502 кг (0,73 моль) XXIII в 1,5 л воды при 14— 15° в течение 15 мин прибавляю т 310 мл соляной кис­ лоты. Р еакционную м ассу перемеш иваю т 30 мин при 14— 15°, вно­ сят в качестве «затравки» кристаллы XXII и перемеш ивание п родол ­ ж а ю т ещ е 4 ч. К ристаллический осадок XXII отфильтровывают, промывают водой (3 X 2 0 0 мл) и суш ат при 50°. П олучаю т 0,21 кг (83 % на X X III) 96 % XXII с т. пл. 8 6 — 87°, которую снова исполь­ зую т.

К ф ильтрату вм есте с промывной водой прибавляю т 0,38 кг 4 2 % раствора едкого натра до pH 13,0. В ы деливш ееся осн ов а­ ние d -эф едрина экстрагирую т бен зол ом ( 6 X 0,5 л ), бензол отгоняют, получаю т 0,232 кг (93,5 % на XXI) d -эф едр и н а с т. пл. 35— 38°, [а] д + 6,5 (в э т а н о л е ). d -Э ф едрин передаю т на рацемизацию.

10. Рацем изация d -эф едр и н а (X X V ). С м есь 0,12 кг (0,73 моль) X XIV, 6 г едкого натра, 120 мл безводн ого спирта и 240 мл бен зола нагреваю т при перемеш ивании до 8 5 — 90°. З а 1,5— 2 ч отгоняется около 370 мл азеотропной смеси вода — спирт — бен зол. Р еак ц и он ­ ную м ассу нагреваю т 2,5 ч при 195°. О бразую щ ийся расплав о х ­ л а ж д а ю т до 80° и приливаю т 480 мл воды. К эмульсии при 60° и перемеш ивании прибавляю т 43 г щ авелевой кислоты, перем еш ива­ ют при 6 0 — 65° ещ е 30 мин, о х л а ж д а ю т д о 25° и после вы держки в течение 1 ч отф ильтровы ваю т XXI. О садок промывают водой (2 X 1 0 0 м л ), присоединяя промывную воду к фильтрату, один раз 50 мл м етанола и суш ат д о постоянной массы. П олучаю т 84 г XXI с т. пл. 243— 245°, из которых по м етоду, описанном у выше, м ож ет быть получено 76,5 г X II-H C 1. Д л я вы деления XIII из водного м а­ точника его обрабаты ваю т так ж е, как на стадии 5. П олучаю т 32 г ^ /-п севдоэф едр и н а с т. пл. 116— 118°. В ы ход XXI — 55 %, а выход X III — 26,6 % па d -эф едрии.

1.2. С труктурная химия эф едриновы х алкалоидов и их производны х 1.2. 1. К о н ф ор м а ц и он н ы е характеристики орган ич еских м о л е к у л и методы их о п р е д е л ен и я С помощью конф орм ационного ан ализа м ож н о изучать пробле­ мы физики молекул, органической и физической химии. Рассмотрим этот анализ применительно к исследованию внутреннего в р а ш е н и я вокруг химических связей в м олекулах. О сновную роль в к о н ф о р м а ционном ан ализе играю т физические методы. О собенно важны они при анализе слож ны х молекул, конформации которых описываются ц е л ы м набором независимы х параметров.

П олное описание конформаций молекул заклю чается в н а х о ж ­ дении для каж дой из них химической связи кривой внутренней энергии. О днако ни один экспериментальны й м етод не м ож ет дать и н ф о р м а ц и и об энергии, соответствую щ ей к а ж до м у значению угла внутреннего вращ ения г. Скорее разр абаты вается реш ение о б р а т ­ ной задачи — построение кривой Е ( г ) по некоторым ее харак тер­ ным параметрам. Н езависимы м и конформационными характеристи­ ками являются значения углов, соответствую щ их м аксим уму и ми­ нимуму конформационной энергии, разности энергии и высоты б ар ь ­ е ров внутреннего вращ ения [2 5 ]. С имметрия вращ аю щ ихся групп и молекул в целом сп особствует вы рож дению энергетических хар ак те­ ристик.

При интерпретации физических свойств м олекул важ ен сп особ описания их конф ормаций. Во-первых, вещ ество м ож ет быть п р ед­ ставлено набором молекул, характеризуем ы х углом внутреннего вращения г, непрерывно меняющ имся в интервале 0 — 360°. Во-вто рых, мож но считать устойчивыми только конформации, соответст­ вующ ие минимуму энергии, т. е. м олекула вещ ества, н аходящ аяся в нескольких дискретны х взаим опревращ аю щ ихся конф орм ациях, характеризую щ ихся торсионными углами т;

. Заселенн ость каж дой конформации, вы раж енная в мольных дол ях, определяется р а зн о ­ стью свободны х энергий конформеров. При парном равновесии 1F \ / \F \ /4S\ пх ( — ехр^— ^ J - e x p ^ — exp j вычисление разностей энтропий и энтальпий (равных для конфор мационного равновесия разностям внутренних энергий) возм ож но при температурной зависимости полож ения конформационного р ав­ новесия [2 5 ]. То ж е относится к н ахож ден и ю энтропийных и эн тальпийных вкладов в барьеры, так что за д а ч а сводится к о п р ед е­ лению величины A F t или Vi при нескольких тем пературах.

П роявление в колебательны х спектрах именно отдельных кон­ формеров у б е ж д а е т в том, что при слиш ком низких барьерах вр а­ щения вокруг больш инства химических связей применение концеп­ ции дискретных конф орм еров полностью оправданно. О днако при малых барьерах (порядка R T ), низкой кратности их или плоских минимумах н еобходим о рассм отрение засел ен ности конформаций, соответствующ их бол ее или менее ш ирокому непреры вному интер­ валу углов т.

Все конформационны е параметры делятся на две группы — оп и ­ сывающие структуру стабильных состояний молекул, т. е. торсион­ ные углы и относительны е энергии или заселенности конформеров.

и отраж аю щ ие процессы взаим опревращ ения этих конформеров т. е. высоты барьеров внутреннего вращ ения. В соответствии с этим’ полный конформационный анализ молекулы включает статическую и динам ическую за д а ч у, которые могут быть решены раздельно.

М етодики их реш ения и возм ож ности этих м етодов различны [26], П роанализируем ф изические методы, используемы е для изуче­ ния внутреннего вращ ения и поворотной изом ерии, обращ ая внима­ ние на возм ож ности их применения к объектам различной слож н о, сти. По харак теру получаем ой конформации все методы м ож но р а з­ бить на дифракционны е, аддитивные и спектроскопические.

К дифракционны м м етодам относят рентгеноструктурны й ан а­ лиз, дифракцию нейтронов и газовую электронограф ию.

Рентгеноструктурны й анализ используется исключительно для определения структуры молекул в кристаллической ф азе, что огр а­ ничивает исследования конформационных равновесий: находится та конформация, которая в этих условиях стабильна. К роме того, торсионные углы м олекул в кристалле м огут отличаться от таковых в свободны х м олекулах, что вызвано возмущ аю щ им действием кристаллического поля. С ущ ественное преим ущ ество м етода зак л ю ­ чается в полном ан ал и зе многих молекул и высокой точности п ол у­ чаемых данны х [2 7 ]. В последние годы исследованы ж идкие систе­ мы [28].

Этот м етод применим и к изучению диф ракций нейтронов. К ро­ ме того, конформационны е исследования взаим одействия нейтро­ нов с вещ еством включаю т так ж е определения малых барьеров вращ ения м етодом рассеяния нейтронов [29, 30] и изм ерения сече­ ний захв ата м едленны х нейтронов [31, 3 2 ], Газовая электронограф ия в принципе д а е т обш ирную инф ор­ мацию о конф ормационны х характеристиках. Ограничения м етода связаны с требованием достаточного давлен и я паров, а так ж е с возмож ностью ан ализа лишь относительно простых молекул [25, 3 3 ].

Аддитивные методы основаны на экспериментальном оп р едел е­ нии молекулярны х свойств и сравнении их с данны ми расчета для различных конформаций. Расчеты бази рую тся на аддитивном сум м и­ ровании вкладов отдельны х связей, атомов или групп с включением инкриментов взаим одействия [34— 3 6 ].

Спектроскопические методы представляю т ш ирокую гам м у в за ­ имозависим остей м е ж д у характеристиками внутреннего вращ ения и наблю даем ы м и величинами. И спользование спектроскопических методов в конф ормационном анализе оп редел яется соотнош ением скорости конф ормационны х переходов, обусловленной высотами барьеров и рабочей частотой спектрометра [3 4 ].

К олебательная спектроскопия из торсионных частот, а так ж е из ерений ширины полос позволяет найти барьеры внутреннего вращения вокруг связей, в некоторых случаях — энергии избытка цикла [37].

С помощью м етода ЯМ Р м ож но набл ю дать формы с очень большими временами ж изни [33] и, кроме того, м ож но получать различные конф орм адионно зависимы е параметры — химические сдвиги и константы спин-спинового взаим одействия.

В конформационном анализе применяют так ж е ультразвуковой метод для исследования равновесий, сильно различаю щ ихся по энергиям конформеров;

ф отоэлектронную спектроскопию, которая по расщ еплению полос позволяет судить о наличии конф ормацион ного равновесия и оценивать его полож ение;

м етод ультраф иолето­ вой спектроскопии, основанны й на изучении взаим одействия м е ж ­ д у интенсивностью поглощ ения и поворотом вокруг связи, соеди ­ няющей два сопряж енны х ф рагмента.

В конце 60-х годов авторами монографии [28] лишь п редпола­ галась возм ож ность квантово-химического п одхода к решению з а ­ дач конформационного анализа, в частности, расчет конформаци онной энергии с использованием Э ВМ. В настоящ ее ж е время при­ менение ЭВМ сд ел а л о доступными исследования пространственной структуры молекул, энергии конформационны х превращ ений, тер­ мохимических свойств соединений, молекулярны х колебаний эн ер­ гетики и структуры переходны х состояний реакций, планирование синтеза слож ны х органических соединений [3 8 ]. П олучение п одоб­ ной информации стало возмож ны м бл агодар я применению полуэм пирических квантово-химических методов.

И зучение конф ормационны х состояний соединений позволяет выяснить зависим ость биологической активности от структуры субстратов.

1.2.2. К рист аллическая и м о л е к у л я р н а я структуры э ф е д р и н о в ы х а л к а л о и д о в и их п р о и зв о д н ы х Больш ой интерес представляет изучение зависимости м еж д у биологической активностью и молекулярной структурой органиче­ ских соединений. В озм ож н ость определения стереохим ических у сл о ­ вий взаим одействия рецептора с учетом геометрии активных препа­ ратов и сследуется теоретически и практически. Н апример, методом Я М Р изучена конф орм ация изом еров эф едр и н а [3 9 ], измерены его спектры ЯМ Р 13С в условиях полной и импульсной развязки от про­ тонов в Д М С О -20, СДС13 и Д 20 [40]. П риведены значения хим и­ ческих сдвигов и К С СВ / 2 (Н — С— С Н 3) 4 и P (Н — С— С — С Н 3).

П олученны е данны е сравниваю т с аналогичны ми парам етрам и ^-псевдоэфедрина гидрохлорида. П редп олагаю т аддитивность эф ф ек ­ 1% тов зам естителей в алифатических соединениях, на основании экс­ периментальных значений К С СВ сдел ан вы вод о том, что в эрит ро-и зом ер ах дом ин и рует конформер с анти-Н — С — С — С Н 3-ориец.

тацией [4 1 ].

С помощ ью П М Р-спектроскопии проанализированы конформа ционные состояния нитрозоам ннов алкалоидов /-эф едри н а, d -псев доэф едри н а и оснований тетрагидрохинолина, а-м етилтетрагидро хинолина и дек аги дрохи н олин а в растворах [4 2 ]. О бзор данны х рентгеноструктурного ан ализа по ф енилэтанолам инам приведен в [4 3 ]. О днако вопрос о том, п одобна ли конф орм ация, найденная физическим м етодом, той, которая в действительности в заи м одей ­ ствует с рецептором, не реш ен до сих пор. Этот вопрос н еоднок рат­ но подним ался при изучении конформации м етодом рентгенострук­ турного анализа, несмотря на то что система препарат — рецептор сильно зависит от кристаллической структуры соединений. Н еи зв е­ стно такж е, в каком сл учае конформеры, сущ ествую щ ие как в про тонизированной, так и в непротонизированной форме, зависят от pH раствора. О чевидно, эти проблемы разреш им ы только при м но­ гостороннем подходе.

Эф едрин и п сев дээф едр и н могут сущ ествовать в виде различны х конформеров. П реим ущ ественная конф орм ация является п р едм е­ том больш их споров. Так, П ор тож ес [39] использовал м етод Я М Р для определения конф орм еров эф едрина и п севдоэф едрина.

Р ан ее рентгеноструктурны м анализом (Р С А ) были определены и уточнены м етодом наименьш их квадратов кристаллические струк ­ туры различных солей /-эф едр и н а и во всех случаях найдена кон­ ф ормация /-эф едр и н а: гидрохлорид [4 4 ], м оногидроф осф ат [4 3 ], ди гидроф осф ат [4 5 ]. Установлены кристаллические структуры псевдоэф едрина и п севдоэф едри н а гидрохлорида [44— 48] (табл. 2) Д анны е рентгеноструктурного анализа эф едри н а в виде основания отсутствую т.

И з сравнения результатов анализа структур различных фенил этанолам инов м ож но оценить стерические и электронны е условия активности. Н ум ер аци я атомов эф едри н а гидрохлорида и п сев до­ эф едри н а, согласно данны м авторов [44— 4 8 ], приведена на рис. 5, а, б. Д лины связей и валентные углы (/-псевдоэф едрина, его производны х /-эф едр и н а приведены в табл. 3.

Значения длин связей и валентных углов п севдоэф едрина (I — Си, I— M o) находятся в хорош ем согласии с данными, полученны ­ ми К рукш алхом и Р обертсон ом [4 7 ]. И м ею тся расхож ден и я данны х только для связи С ( 6 ) — С( 1 ) ( /0= 2, 8, критерий К рукш анш а) и для валентных углов С (3) — С (4) — С (5) ( /0= 2, 9 0 ).

Фенильные кольца в м олекулах псевдоэф едри н а и его соли п ла­ нарны, средн ее значение расстояния С — С 1,386 (9) (I— С и ), 1, и (X X V II), гидрохлорида n-гидроксиэфедрина (XXVIII) X S VO ел ю о 0 S ю 2. Кристаллическая структура псевдоэфедрина (II), гидрохлорида псевдоэфедрина (XXVI), со C N ю ZI© со г : (N ь- *Н 1о (М см гН а Оg и О« СJ с С« З тн te u О- СО сГ V со Я 00 СМ D яS о ч 'О t"- Ч СО 2о *s о СМ X ю ю оа U X § Xо Яо °S СО «а см с ^С а к х I о Ю 00 со Я _ сп — 00 о о Я ОІ о см см со *;

= СО о1Й о о о « iH г*- см со ю N о а *' — ю к X© о о iH см и о Я \о 3 S ие о см о » О X S-S гН Г"- rt СМ ° X эфедрина (VI), гидрофосфата эфедрина X СМ о іН а -о о Си Ои N.

со О О ^ —« о I I СО CD СМ 0 » — »—i СМ см о - 2;

irt я СМ »ч.

тН ю СМ 1О S ю' Ь о а — тН со а со и о э со о о н а CJ см О см о Таблица гидрохлорида я к « = о *»

= а, гЗ, о 0 « а н S Я Он оЛ кg Зь о о ±г с $ S о ^ ) а е С Q- Cl, Я a * X • O 00 s -o '— a• яV o Я i, SS С wS я и со С CD Я H к » 05 M ?!

!

o to я T w T я o o e ftf w *Э & ТЗ H я o rt o H w o Я t я« Т а б л и ц а 3. Значения длин связей и валентных углов псевдоэфедрина (II), гидрохлорида псевдоэфедрина (XXVI), гидрохлорида эфедрина (V I), дигидрофосфата эфедрина (XXVII), гидрохлорида С вязи и в ал ен тн ы е I I —С*и ' I I —Mo** XXVI X X V III VI X X V II углы о С в я зи, А 1,4 1 9 (9 ) 1,3 9 2 (7 )* С (1 )—С (2) 1,4 4 0 (7 ) 1,3 9 0 (6 ) 1,3 8 2 (5 ) 1,392(8) 1,4 0 7 (9 ) 1,395(10) 1,347(16) С (2 )—С(3) 1,3 0 4 (6 ) 1,384(5) 1,385(8) 1,373(10) 1,371(12) С (3 )—С (4) 1,359(18) 1,392(8) 1,3 7 9 (5 ) 1,399(9) 1,3 5 2 (9 ) 1,364(12) 1,410(23) С (4 )—С (5) 1,3 8 2 (8 ) 1,3 8 1 (5 ) 1,397(8) 1,3 7 7 (9 ) 1,380(11) С (5) —С (6) 1,3 8 2 (1 8 ) 1,3 9 9 (6 ) 1,3 8 7 (5 ) 1,395(8) 1,377(10) 1,4 1 3 (8 ) 1,345(16) С (6 )—С ( 1) 1,3 8 9 (6 ) 1,3 7 6 (5 ) 1,3 8 1 (9 ) 1,5 2 0 (7 ) 1,5 3 4 (9 ) 1,506(17) С ( I ) —С (7) 1,5 1 8 (5 ) 1,512(5) 1,534(8) 1,4 1 4 (6 ) — 1,4 2 9 (8 ) 1,452(13) С (7 )—0.4 1 8 (5 ) 1,427(5) 1,5 3 8 (7 ) 1,551(16) С (7 )—С (8) 1,5 1 9 (9 ) 1,5 3 8 (5 ) 1,520(8) 1,5 3 9 (5 ) 1,5 1 7 (8 ) 1,496(10) С (8 )—С (9) 1,5 1 3 (5 ) 1,5 2 8 (5 ) 1,533(9) 1,5 0 6 (5 ) 1,4 6 7 (7 ) С (8 )—N 1,454(13) 1,4 6 4 (8 ) 1,5 0 1 (4 ) 1,5 27 (7 ) 1,5 0 6(5 ) 1,4 5 5 (8 ) N—С ( 10) — — — — Валентные углы, гр.

119,3(10) 11 7,3 (6 ) С (1 )—С (2 )—С (3) 1 1 8,8 (5 ) 1 2 0,6 (5 ) 12 0,9 (4 ) 118,8(6) 1 2 0,5 (6 ) 123,7(12) С (2 )—С (3 )—С (4) 12 2,6 (7 ) 1 1 9,8 (4 ) 1 2 0,0 (4 ) 121,2(5) 117,7(13) С (3 )—С (4 ) —С (5) 1 2 1,2 (6 ) 1 1 8,3 (8 ) 1 1 9,8 (4 ) 119,4,(5) 118,5(5) С (4 )—С (5 )—С (6) 1 2 0,0 (6 ) 118,7(13) 1 2 1,9 (8 ) 1 2 0,5 (4 ) 120,3 (4 ) 12 1,2 (6 ) 123,9(12) 1 1 9,9 (7 ) 119,7(3) 1 2 0,7 (5 ) С (5 )—С (6 )—С(1) 1 2 0,5 (4 ) 11 8,6 (5 ) 1 1 9,9 (6 ) 116,6(16) С (б )—С (1 )—С(2) 11 8,8 (5 ) 1 1 7,9 (4 ) 11 8,6 (4 ) 12 1,7 (6 ) 1 2 0,9 (6 ) 120,7(16) 1 2 0,3 (5 ) 121,5 (4 ) С (6 )—С ( 1) —С (7) 12 2,4 (4 ) 1 2 2,3 (5 ) 1 1 9,1 (6 ) 12 2,2 (1 0 ) 1 2 0,9 (5 ) 1 1 7,9 (4 ) 1 1 9,9 (4 ) С (2 )—С ( 1) —С (7) 11 2,0 (5 ) 1 0 8,6 (9 ) 1 1 4,9 (3 ) 1 1 2,0 (4 ) 1 1 2,2 (5 ) 1 1 2,4 (4 ) С (1 )— С (7 )—0 112,0(5) — 114,3(10) 1 1 0,5 (3 ) 1 1 2,0 (4 ) 1 1 1,2 (4 ) 1 1 3,0 (5 ) С ( 1) —С (7 )—С (8) 1 0 5,7 (3 ) 10 7,6 (4 ) 1 0 6,1 (5 ) 1 0 7,8 (9 ) С (8 )—С (7 )—0 1 0 6,2 (4 ) 106,5 (5 ) 1 0 5,7 (9 ) 1 0 7,8 (2 ) 1 0 8,0 (4 ) 106,1(4) С (7 )—С (8 )—N 1 0 7,7 (4 ) 1 0 8,0 (5 ) 1 1 3,2 (3 ) 1 0 8,1 (9 ) 1 1 2,9 (4 ) 114,6 (5 ) С (7 )—С (8 )—С (9) 1 1 1,1 (4 ) 1 1 1,9 (5 ) 1 1 4,3 (9 ) 110,1 (3 ) 1 1 7,0 (4 ) 109,3(5) 1 0 9,1 (5 ) С (9 )—С( 8 ) —N 110,5 (4 ) 1 1 0,6 (4 ) 11 0,2 (8 ) 11 5,0 (3 ) 11 3,8 (4 ) С (8 )—N —С( 10) 1 1 3,7 (4 ) 1 1 4,3 (5 ) * В скобках даны стандартные отклонения.

введением радиоактивных элементов Си и Mo.

** Рентгеноструктурный анализ проводился с где X — средн ее значение N эквивалентны х измерений;

X i — Ц зн ачен и е N эквивалентны х измерений.

Углы связей С — С — С в фенильных кольцах в среднем составля.

ют 120,0° с б ср, равным 0,4, 0,8, и 1,3° дл я I— Си, I— Mo и II соот.

ветственно. Р асстояни я С— С в цепи [ С (1 ) — С (7 ), С ( 7 ) — 0 ( 8 ), С ( 8 ) — С (9 )] катиона п севдоэф едрина и молекулы псевдоэфедрина сущ ественно не различаю тся [45, 4 6 ], и расстояние С— О -связи в о п севдоэф едрине (ср едн ее значение 1,432 (Н )А ) почти не отличает­ ся от среднего значения, полученного авторами [44— 48] для эф ед о рина, равного 1,4 1 8 (3 ) А. Р а схож ден и я в дл и нах связи м еж д у раз Рис. 6. Д иаграм ма упаковки молекул псевдоэфедрина. Водородная связь О— Н... N обозначена пунктирной линией Рис. 7. Д иаграм ма упаковки молекул псевдоэфедрина гидрохлорида. Три водо­ родные связи изображены пунктирными линиями личными производными п севдоэф едрина и эф едри н а появляются только при N— С (8)- и N— С ( 1 0 ) -связях в гидрохлориде псевдо эф едрина (I I ), которые значительно отличаю тся ( /0= 3,31). В псев­ доэф едр и н е (ICu, IM o) длины N — С -связей отличаются незначи О тельно (средн ее зн ачен и е 1,464(3) А ). П о-видим ом у, протонизация атом а азота м ож ет изменить длину N — С -связи.

И зучение производны х эф едрина п редставляет более сложную задач у, поскольку гидрохл орид и ди хл ор ф осф ат имею т отличаюши Таблица 4. Значения валентных межмолекулярных углов в различных структурах эфедрина и псевдоэфедрина, гр.

еся значения длин N — С -связей. В том случае, когда моногидрофос.

ф ат является анионом, расстояния эквивалентны в обеих кристал­ лических реш етках молекул. Эти различия обусловлены разной длиной водородны х связей в исследуем ы х соединениях.

В одородны е связи и упаковка молекул п севдоэф едрина и гидро­ хлори да п севдоэф едри н а показаны на рис. 6, 7. В м олекуле псев­ доэф едри н а имеется одн а сильная м еж м олекулярная водородная связь О — H ---N, которая связы вает молекулы в больш ие цепи отно­ сительно оси вращ ения. О тмечается небольш ое м еж м олекулярное взаим одействие м е ж д у атомами N и О, но угол связи N — Н --- приближ ается к 108° и неблагоприятен дл я образовани я водородной связи (табл. 4 ). Г идрохлорид (X X V I) со д ер ж и т водородны е связи с хлор-ионом, соответствую щ ие взаим одействиям гидрохлорида эф едрина [4 4 ]. К ак в эф едри н е, так и в п севдоэф едри н е водор од­ ные связи связы ваю т катионы в геликальную структуру относи­ тельно оси вращ ения.

Т а б л и ц а 5. Значения торсионных углов производных...... эфедрина и псевдоэфедрина, гр.

т Ф Вещество X Псевдоэфедрин 44 52 -1 6 2 Гидрохлорид псевдоэфед­ рина 63 55 -1 7 -7 Эфедрин -2 1 -1 7 0 Дигидрофосфат эфедрина -2 1 177 М оногидрофосфат эфед­ рина А—36 57 -1 6 8 В -1 1 6? -1 6 9 П севдоэф едри н и его катион в кристаллическом состоянии су ­ щ ествую т в основном в вытянутой конф орм ации. Торсионный угол С ( 1 ) — С ( 7 ) — С ( 8 ) — N равен т = 175,9° (I) и 176,1° (II) по ср авн е­ нию с т = 180,0° (для цепи молекулы, вытянутой в линию ). О тм е­ чают, что все биологические моноамины имею т антиперипланарный т2 торсионный угол (т. е. т2= 1 8 0 ° ) [4 8 ]. С огласно расчетам Хюкке на [4 9 ], п севдоэф едри н до л ж ен иметь синклинальный торсионный УГОЛ Т 2 = ± 6 0 °.

Сравнить конф орм ацию ф енилэтанолам инов так ж е м ож но при помощ и четырех торсионных углов (т, со, % ф ). Торсионные углы, различны х производны х п севдоэф едрина и эф едри н а представлены в табл. 5. Угол г)} показы вает больш ой ди а п а зон значений в р а з­ личных соединениях и точно отр аж ает н есовпадение водородны х в я з е й и упаковки молекул, во всех случаях он близок к ± 1 8 0 ° и характеризует природу растяж ения цепи. Углы т и ш зависят от вида энантиом ера, вы бранного для расчета, т. е. если координаты и н в е р т и р у ю т с я, то признаки торсионных углов меняются.

В целях получения информации об электронной и геом етриче­ ской структуре проведены квантово-химические расчеты молекул /.эф едр и н а и d -п севдоэф едри н а методом ССП MO J1KAO в прибли­ жении М Ч П Д П /3 с частичной оптимизацией геометрии. Ф иксиро­ ванными приняты те геометрические параметры, которые п редстав­ лены в [51] как н аи бол ее характерны е и к том у ж е сущ ественно Но * Рис. 8. Нумерация атомов в молекулах эфедрина (а) и псевдоэфедрина (б) не влияющие на энергетические характеристики исследованны х м о­ лекул. На рис. 8 показаны нумерация атомов в них и выбор осей координат. П олученны е в результате оптимизации, а так ж е приня­ тые фиксированными геометрическими парам етрам и длины связей, валентные и торсионные углы /-эф едр и н а и d -псевдоэф едрина приведены в табл. 6.

Сравнение данны х табл. 5 и 6 показы вает неплохое согласие м еж ду геометрическими параметрами, полученными эксперим ен­ тальным (Р С А ) и теоретическим (М Ч П Д П /З -р а сч ет ) путем. Так, вывод о вытянутостн конфигурации псевдоэф едри н а вдоль оси ОХ, следую щ ий из РС А, п одтверж дается расчетом: двугранный угол C3C9C 13N близок к 180° (164, 291°). Д остаточн о близки эксперим ен­ тальные и вычисленные значения углов т, ю, и i|), однако больш ое р асхож ден и е н абл ю дается при сравнении величин, показанны х для угла к. П о-видимом у, это связано с тем, что в результате оп ти м и за­ ции геометрии при расчете был найден минимум энергии молекулы псевдоэф едрина для инвертированной формы. П оэтом у для н аи бо­ лее стабильной конф ормации п севдоэф едрина, определенной кван­ тово-химически, характерен угол Я, значительно превышающий по своему значению этог ж е параметр, определенны й путем рентгено структурного ан ал иза. И сходя из ф изического смысла параметр к м ож но было бы сдел ать вывод о бол ее плотной упаковке атомо$ в боковом ф рагм енте молекулы п севдоэф едри н а. О днако это не.

верно, поскольку, как у ж е упоминалось, значения торсионного угла C3C9C13N, полученные Р С А и М Ч П Д П /З -р а сч ет ом, близки, т. е, протяж енность цепи отлична в эксперименте и теории только за С 25 к С 9. С учетом того, что С25 — ме.

счет приближ ения атомов Т а б л и ц а 6. Длины связей, валентные и торсионные углы в молекулах /-эфедрина и d-псевдоэфедрина Тип параметра П севдоэф ед­ и группы атомов, Э ф ед р и н рин соответствующ ие ему о Длина связей, А в фенильном кольце 1,413 1, С -С с -н 1,102 1, в боковой цепи 1, С -С 1, С -Н 1,108 1, 1, N—С 1, 1, N— Н 1, 1, С—О 1, О -Н 0,951 0, Валентные углы, гр.

в фенильном кольце ссс 120,0 120, ССН 120,0 120, в боковой цепи СОН 125,728 125, CNC 136,716 136, HNC 114,138 114, Торсионные углы, гр. Ф ен и л ьн ы й ф р а гм ен т в ц е ­ в боковой цепи лом п л а н а р е н Сз—Cg—Сіз—N22 62,333 164, С -С3—С9— О -2— 47, 49, О—С9—С,з—N 175,025 43, С25—N —С 1з—Сэ - 7 5,3 3 0 -2 8 0,7 7 Н (по О )—О —С9-—С 1 3 1,114 169, тильная группа — остается стерически доступной при лю бы х инвер­ сионных п ереходах и что она значительно удал ен а от метильной О группы при атом е Q s ( 3, 0 А ), м ож но полож иться на достов ер ­ ность теоретических результатов и основывать на них дальнейш ие рассуж ден и я.

П оскольку данны е о строении эф едри н а в виде основания отсут­ ствуют, то сравнение расчетных данны х с экспериментальны ми не ж н о одн ак о тщ ательно проведенныйконформацнонный ана В° ЗМм о л е к у л ы /-эф едр и н а (см. п. 1. 2. 3. ) позволяет установить лиз тронную и геометрическую структуры н аиболее стабильного ЭЛнформера эф едрина и использовать полученные результаты при а н а л и з е его реакционной способности.

Т а б л и ц а 8. Порядки связей Т а б л и ц а 7. Р аспределение з а р я д а в молекулах эфедрина по атом ам в м о л ек у л ах эф едри н а и псевдоэфедрина и псевдоэф едрин а, а. е.

Н о м ер и ти п Э ф е­ Л с е в д о Н ом ер а то м о в, о б р а з у ю ­ П севд о - дрин э ф ед р и н Э ф ед ри н й тип щ и х с в я зь эф едрин атома 1 С -2 С 1,400 1, 2 С -З С 1,371 1, 0,001 - 0,0 0 1C З С -4 С 1,374 1, 0, 0, 2С 4 С -5 С 1,338 1, - 0,0 6 5 - 0,1 0 ЗС 5 С -6 С 1,333 1, 0,013 0, 4С 6 С -1 С 1, 1, 0, 0, 5С 1 С -7 Н 0,933 0, 0,011 0, 6С 2 С -8 Н 0,937 0, - 0,0 0 7 -0,0 0 7Н З С -9 С 0,919 0, -0,0 0 9 -0,0 0 8Н 0, 0, 4 С -1 0 Н 0,478 0, 9С 5 С -И Н 0,938 0, - 0,0 0 2 -0,0 0 ЮН 0, 6 С -1 2 Н 0, - 0,0 0 6 -0,0 0 11Н 0, 9 С -1 3 С 0, - 0,0 0 - 0,0 0 12Н 9 С —О 0, 0, 13С - 0,1 0 4 - 0,1 5 1 О —Н (О Н -гр.) 0, 0, - 0,1 3 2 - 0,1 7 Н (п р и С9) 0, 0, 9 С —Н (п р и С 9) О - 0,4 8 9 - 0,4 8 1 0,926 0, 1 3 С -1 7 Н Н (О Н -гр.) 0,253 0,253 0, 1 3 С -1 8 С 0, 17Н - 0,0 4 - 0,0 4 4 0,960 0, 1 8 С -1 9 Н 18С 0, 0,044 0, 0, 1 8 С -2 0 Н 19Н - 0,0 1 - 0,0 1 0,961 0, 1 8 С -2 1 Н 20Н - 0,0 3 1 - 0,0 2 0, 1 3 C -N 0, 21Н - 0,0 1 2 —0, 0, 0, N -2 4 H 22N - 0,2 2 1 - 0,2 1 N -2 5 C 1,018 1, 24 Н 0,049 0,054 0,939 0,9 8 2 5 С -2 6 Н 25С 0, 0, 0, 2 5 С -2 7 Н 0, 26 Н - 0,0 4 1 - 0,0 4 4 0, 0, 2 5 С -2 8 Н 27Н - 0,0 4 7 - 0,0 5 28Н - 0,0 6 - 0,0 5 П редставление о располож ении реакционны х центров в м олек у­ л ах /-эф едрина и с/-псевдоэф едрина, а так ж е возм ож ность прогно­ зирования их поведения в химических пр оц ессах даю т информацию о б электронной структуре (табл. 7 ). Значения теплот образовани я (Д Я f) потенциалов ионизации (1\) и сродства к электрону (С Э) эф едрина приведены в табл. 8. Д л я п севдоэф едр и н а они следую с в я з и тесно связан о м еж атом н ое расстояние, которое ум еньш ается щие: Л Я / = 160,816 к Д ж /м о л ь, /, = 7,927 эВ, С Э = 1,092 эВ. Как с у в е л и ч е н и е м значения P r s, — это сл едует из эмпирического соп о­ видно, наиболее устойчивая структура п севдоэф едри н а имеет более с т а в л е н и я экспериментально измеренны х длин связей для различ­ низкую AHf, чем самый стабильный конф орм ер эф едри н а (на ных сопряж енны х молекул и вычисленных по м етоду МО полных 22,267 к Д ж /м о л ь ). С точки зрения результатов Р С А это объ ясн я­ п о р я д к о в я-связей (по К оул сон у).

ется образов ан и ем внутримолекулярной водородной связи неподе Н иж е приведены значения порядков связей в м олекулах э ф е д ­ ленной парой атом а азота и атомом водор ода гидроксильной груп­ рина и п севдоэф едрина, вычисленные из данны х матрицы плотно­ пы, в то время как квантово-химический расчет этого не п одтверж ­ сти:

дает, напротив, из структуры высшей занятой м олекулярной орби ­ тали (В ЗМ О ) сл едует, что м еж ду H i6 и N имеется сл абое разры х­ * » =t*eAvgB, 22« (4) ляю щ ее взаим одействие:

ЛКАО ВЗМО где А и В — атомы, образую щ и е связь;

рл* — матричные элементы, соответствующ их АО.

0, Hi* Величины порядков О — H-, С9— Н- и N — С25-связей как в /-э ф е д ­ 0, Ns рине, так и в d -псевдоэф едри н е сущ ественно отличаю тся от тако­ 0, P* 0,026 вых в табл. 8 и показы вают, что атомы водорода при Cg и в гидро­ 0, P* ксильной группе весьма подвижны. Об этом ж е свидетельствует и довольно значительная поляризация этих связей (см. табл. 7 ), в Это м ож ет быть отнесено за счет известного недостатка метода то время как связь N — С25 представляется н аи более прочной в ряду М Ч П Д П /3 дл я описания систем с водородной связью [4 5 ].

ординарных связей.

К ак видно из данны х табл. 7, сущ ественной разницы в расп ре­ Результаты расчета электронной плотности и соответственно делении зар я дов по атом ам в м олекулах эф едр и н а и п сев доэф едри ­ распределения зар я дов по атомам в м олек улах эф едри н а и п сев до­ на нет. эфедрина, представленны е в табл. 7, даю т возм ож ность п редполо­ При исследовании химической реакционной способности м ол е­ жить, что н аиболее активными центрами в условиях нуклеофильной кул, а так ж е м еханизм ов реакций, протекаю щ их с их участием, атаки будут атомы Н (О Н -группы ) и С 9, вероятно, в некоторых больш ой интерес представляю т величины порядков связей, вычис­ случаях С 25, а н аиболее подверж ены электрофильны м воздействи­ ляемы х по ф орм улам [40] : ям атомы азота и к ислорода обеи х молекул.

С учетом сущ ественного вклада В ЗМ О атом а N (0,7 4 9 - р 2 в P r s = 1 + P rs, (1) псевдоэф едрине и 0,4 4 7 - р х 0,2 6 2 - р у, 0,504 - р г в эф едри н е) н адо по­ т лагать, что в реакциях, первичным актом которых является и они за­ ция молекулы, больш ую роль будет играть n -пара атома азота.

P 'r s ^ lP ^, (2) Кроме того, во вторичных ионизационны х п р оц ессах будут участво­ i вать я-электроны ф енильного фрагм ента (так как п редВ ЗМ О о б е ­ Р ‘У=С,Г.С,„ (3) их молекул представлена в значительной степени я-орбиталям и кольца), не исклю чено так ж е и участие в этих процессах атома кислорода (0,256 р х в п сев доэф едр и н е). В эф едри н е ж е н аиболее где r u s — атомы, обр азую щ и е связь;

P rs — полный порядок свя­ сущ ествен вклад атом а к ислорода в В ЗМ О (0,202 р г ), что п од р а зу ­ зи, образованной и а-, и я-электронам и;

P rs - частичный или пар­ — мевает соучастие его в первичной ионизации.

циальный порядок связи, относящ ийся только к г-й орбитали;

С 1г й C l s — коэффициенты Л К А О i-й MO;

v» = l или 2.

1.2.3. К он ф о рм ац и о н н ы й а н а л и з 1-эфедрина Ф изический смысл приведенной последовательности формул (1) — (3) таков: п рои зведен ие коэф ф ициентов C irC t, м ож ет слу­ Конформационны е исследования /-эф едри н а, d -псевдоэф едрина ж ить мерой прочности связи, образованной за счет электронов i-й и их производных проведены в основном м етодам и П М Р-, ЯМ Р орбитали, следовательно, связь м еж д у атомами r u s тем прочнее, чем больш е перекры ваю тся их электронны е оболочки. С порядком спектроскопии и ренггеноструктурного анализа. О пределены кри сталлические структуры некоторых солей эф едри н а и п севдоэф 6д рина [40— 4 8 ], хотя нет сведений о структуре сам ого эфедрина В этой связи нами изучены пространственное строение и конфор' мационные возм ож ности некоторых стабильны х и нестабильны^ конформаций эф едри н а квантово-химическим методом ССП Щ Л А О в приближ ении М Ч П Д П /3.

С помощью конф орм ационного ан ализа молекул установлены структуры н аибол ее стабильны х конф орм еров изомеров. Расчет проводили с частичной оптимизацией геометрии изом еров, дли связей С— С, С = С, С — H, N — H, N — С, валентные углы приняты в соответствии с [50— 5 2 ], двугранны е углы в боковом ф рагменте ме­ нялись поочередно с шагом 30°.

В се конформации, образую щ и еся при вращении отдельных ф рагм ентов молекулы относительно др уг др уга, условно п одразде­ ляю т на три группы:

I группа конформационны х превращ ений появляется в резуль­ тате вращ ения ф енильного радикала на 180° вокруг связи С (3 ) — С (9 ). В этом случае меняется двугранный угол м еж ду плоскостями С ( 2 ) С ( 3 ) С (9) и С ( 13) С (9) С (3 ). Н аходи м, что вращ ение вокруг связи С ( 3 ) — С (9) представляет собой одномерны й периодический процесс. Ч ерез к аж ды е 180° конформации /-эф едри н а повторяются, II группа конформационны х превращ ений возникает после по­ ворота фрагм ента молекулы на 360° вокруг связи С ( 9 ) — С (1 3 ). Это влечет за собой изм енение двугранного угла, образованного пло­ скостями Н ( 1 4 ) С ( 9 ) С (13) и Н ( 1 7 ) С ( 1 3 ) С (9 ).

III группа конф ормационны х превращ ений имеет место в ре­ зультате вращ ения метального радикала и атом а водорода Н (24) вокруг связи С ( 1 3 ) — N (2 2 ) на 360°. М еняется двугранный угол м еж д у плоскостями Н ( 17) С ( 13) N (22) и Н (24) N (22) С ( 13).

П роведен расчет тридцати теоретически возм ож ны х конф орма­ ций эф едрина, в наибольш ей степени обусловливаю щ их изменение величин теплот образов ан и я (табл. 9 ). П о этим величинам сдел а­ ны выводы о преим ущ ественной устойчивости конформеров и, кро­ ме того, расчеты дали представление об электронной структуре кон­ ф орм еров эф едрина.

В результате конф орм ационного ан ал и за /-эф едрина найдено пять наиболее стабильны х конформеров. И з этой группы стабиль­ ным является конф орм ер первой группы, отвечающ ий повороту фенильного ради к ала вокруг связи С ( 3 ) — С (9) на 150° (рис. 9), остальны е конформеры малостабильны. П роцентное содер ж ан и е И дол я к аж дого конф орм ера в смеси при н.у. рассчитаны по уравне­ нию (5 ), при этом дол я стабильного конф орм ера в смеси равна 9 7,0 8 6 %, со д ер ж а н и е остальны х конф ормеров незначительное, по­ рядка 10~12-М 0 " 14 степени, %:

Т а б л и ц а 9. Энергетические и электронные характеристики конформаций эфедрина Угол & Н of р»

вращ е­ [л., эВ С Э, эВ ккал/ I i, эВ ^В ^П О ЛН »

ния /м о л ь ? г р.

Э ф ед р и н 0 4 7,7 0 1 0,7 5 5 -1 9 9 0,2 6 2 7,778 1, П о в о р о т вокруг св я з и С3- - С, 1 0,8 8 3 6 4,5 5 3 3 7,8 3 8 -1 9 8 9,5 3 1 30 1, 7,8 4 2 7 11,5 7 2 60 -1 9 8 9,1 3 1 2 73,7878 1, 7,9 5 7 0 1 2, 90 -1 9 8 9,9 4 8 3 1, 54, 120 13, 4 5,3848 7,9 9 2 8 1, -1 9 9 0,3 6 2 1 3, 7,9 7 5 150 43,758 1, — 1990, -1 9 9 0,1 7 2 1 49,7 8 2 6 1 3, 180 7,9814 1, П о в о р о т вок руг СВЯЗИ Cg—-С 30 -1 9 8 9,8 3 3 1 7,8 9 6 6 1,0528 1, 5 7, 60 7,9 5 9 5 5,9764 1,0 3 1 6 1, -1 9 8 9,9 0 3 -1 9 8 9,4 9 4 90 6 5,4167 8,0 8 6 0 1,0 4 3 9 1,5 1 0 120 -1 9 8 9,2 0 2 6 72,1 4 0 2 1,6 5 3 1,0 6 2 8, -1 9 8 9,3 0 5 3 69,7722 8,1387 1,0 7 4 0 1,5 8 3 -1 9 8 9,5 4 5 6 64,2 3 1 3 1, 180 8,0359 1,0 5 7 210 -1 9 8 9,6 4 6 1 6 1,9137 1,0794 1 *5 88 8, - 1 9 8 9,5 7 4 9 6 3,5 5 6 1 8,0280 1,0937 1,6 6 8 5 9,7 6 8 2 70 -1 9 8 9,7 3 9 1 1,0347 1, 8, 3 00 1,5 9 4 7, -1 9 3 0,0 6 2 4 52,3128 1, 3 30 1, — 1990,0026 7,9 0 4 8 1, 5 3, 3 60 7,8 8 4 2 1, -1 9 8 9,7 9 6 1,0 7 9 58,4 5 5 П о в о р о т вокруг СВЯЗИ С 1 — n з 30 5 7, 1 9 8 9,8 3 1 7,9660 1,3 7 4 1, 60 5 7,8767 1, 1 9 8 9,8 2 1 1 8,1 5 9 4 1, 5 8,8396 1, 90 8,2 9 9 -1 9 8 9,7 7 9 4 1,1 5 5 120 1,0 4 9 -1 9 8 9,7 8 8 7 8,1 5 7 5 8,6255 1,2 9 3 7,9700 1,0 6 4 150 -1 9 8 9,8 2 8 7 57,7025 1,5 9 4 1, 180 -1 9 8 9,7 8 8 0 58,6421 1, 7,9 6 9 210 1,0804 1,7 8 6 5 7,9 8 9 - 1 9 8 9,8 1 6 2 8,1 6 9 1,0 9 1 5 8,0610 1,9 1 6 240 -1 9 8 9,8 1 3 2 8,3 0 3 270 5 8,9892 1,1 0 4 4 2, -1 9 8 9,7 7 2 9 8,1 3 1 1,1 0 3 6 2,0 8 2 300 58, -1 9 8 9,7 7 8 8 7, 1,0843 1, 330 5 7,8004 7,8 9 2 -1 9 8 9,8 2 4 1,0 8 1 360 1,1 7 4 -1 9 8 9,9 4 2 7 55,0 7 3 5 8,0 6 5 3 -1 5 м_ ( Д Я, - -b H i)l(R T ) І+ Ц е.Р N (5) 1= — число молекул с энергией і;

JV— общ ее число молекул;

^ число возмож ны х конформеров;

R — универсальная газовая п о с т о я н н а я ;

Т — абсолю тная тем пература, К;

АН t — теплота о б р а ­ з о в а н и я 1-го конф ормера;

АН — теплота образовани я І-го конфор­ мера.

Рис. 10. Зависимость теплот образования от изменения углов внутреннего в р а­ щения в молекуле эфедрина Зависимость теплот образования конф ормеров от углов внутрен­ него вращения п оказана на рис. 10. М инимум кривой (1) соответ­ ствует наиболее стабильном у конформеру с теплотой образования АН обр = 182,163 к Д ж /м о л ь. По данным квантово-химических рас­ четов, наиболее стабильный конформер и зом ера псевдоэф едрина имеет теплоту образов ан и я 160,828 к Д ж /м о л ь. В дальнейш их вы­ числениях используется структура, установленная конформацион ным анализом (рис. 11).

Таким образом, экспериментальные и теоретические структур­ ные исследования молекулы rf-псевдоэф едрина выявили удовлетво­ рительное согласие данны х РС А о структуре псевдоэф едрина с ре­ зультатами квантово-химических расчетов м етодом ССП МО ЛАО в приближ ении М Ч П Д П /3, несмотря на невозм ож ность учета эффектов сольватации. П олученные результаты позволяют использовать чисто теоретический п одход при рассмотрении струк­ туры эфедрина, установленной конформационным анализом.

Глава МЕТОДЫ ИЗВЛЕЧЕНИЯ ЭФЕДРИНА И ПСЕВДОЭФЕДРИНА ИЗ РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ* 2.1. М етоды выделения алкалоидов Высокая биологическая активность, харак терн ая для многих алкалоидов, особо вы деляет эти соединения среди других классов природных соединений. Так, в «Г осударственной ф арм акопее» на долю препаратов на основе алкалоидов и их различны х лек арст­ венных форм приходится 11 % от общ его числа статей [1— 3, 5, 8 ], в связи с чем п роблем а оптимального вы деления их из растений является актуальной. Вы бор обусловлен различиями в структуре и свойствах целевых продуктов. В ряде р а бот [58— 62] рассм атри­ ваются наиболее важ ны е технологические методы их получения.

Сущ ествую щ ие методы, связанны е с ф ормой выделения алк а­ лоидов (в виде основания или в виде солей к ислот), м ож но р а зд е ­ лить на две группы: одни осущ ествляю тся органическими раствори­ телями и водой, другие — слабы ми растворам и кислот.

Различаю т несколько методов экстрагирования. В целом их мож но классифицировать на статические и динам ические. В стати­ ческих сп особах сырье периодически зал и ваю т экстрагентом и на* стаиваю т оп редел енн ое время. Д инам ические предусм атриваю т постоянную см ену либо экстрагента, л и бо экстрагента и сырья.

Среди статических и динам ических м етодов м ож н о выделить перио­ дические и непрерывные. К непрерывным относятся способы, в ко­ торых сырье беспер ебой н о поступает в экстракционны й аппарат.

Среди периодических способов различаю т так ж е одноступенчаты й, простой многоступенчатый и противоточный многоступенчатый, и, наконец, м ож но вы делить равновесные и неравновесны е способы (по возм ож ности дости ж ен и я равновесия), прямоточные и противо точные (по направлению потока экстрагента и сы р ь я ).

Сущ ествую щ ие методы извлечения имею т ряд недостатков: не­ * Глава написана при участии к. х. н. Г. М. Сарсенбаевой и к. х. н. Н. А.

Приходько.

полное вы деление целевы х вещ еств из растительного сырья, низкий конечный вы ход извл ек аем ого продукта, больш ое количество от­ ходов.

О собенности экстракционного извлечения обусловлены тем, что в растительном сырье содер ж ан и е необходим ы х вещ еств находится в пределах 1— 2 % и одноврем енно при этом вы деляю тся значи­ тельные количества балластны х вещ еств. Н а растительное сырье и растворители приходится д о 60 % всех за т р а т [6 3 ].

П роизводство алкалоидов, глю козидов и други х биологически активных классов соединений осущ ествляется в технологической цепочке, основу которой составляю т стадии извлечения из твердой растительной фазы, очистки м етодом ж и дк оф азн ой экстракции и последую щ его р аздел ен и я. В этой цепи процессов твердоф азное и ж и дк оф азн ое экстрагирование заним аю т дом инирую щ ее п ол ож е­ ние, в основном оп редел яя выход и степень целевы х продуктов, а тем самым и эконом ику производства.

При небольш ой производительности в сравнении с другими х и ­ мическими производствам и экстракционная аппаратура в вы работ­ ке фитопрепаратов д о л ж н а обеспечить очень высокую полноту и з­ влечения при малых р а сх о д а х растворителей.

В настоящ ее время п р едл ож ен о много конструкционных р а зн о ­ видностей аппаратов непрерывного действия для экстракции вещ еств из твердой ф азы [64, 6 5 ]. А нализ экстракционного о б о р у д о ­ вания, расчеты ап паратов и реж им ов экстракции из лекарственно­ го растительного сырья проведены В. Д. П ономаревы м [6 0 ]. В про­ изводстве ф итопрепаратов н аибол ее рациональны м по конструкции аппаратом непреры вного действия считается экстрактор к арусель­ ного типа [6 3 ]. Главны е его достоинства — соблю ден и е противото­ ка м еж д у ф азам и, м алое разруш ение частиц в процессе экстраги­ рования, полное использование объем а аппарата.

М алая проницаемость клеточной мембраны и, как правило, н и з­ кое начальное сод ер ж ан и е целевых компонентов в обрабаты ваем ом сырье лимитирую т скорость м ассообм ен а и глубину извлечения целевых вещ еств. А нализ законом ерностей твердоф азной экстрак­ ции показал, что производительность стадии ограничивается очень малой скоростью ди ф ф узи и из внутриклеточного пространства.

Интенсификация процесса экстрагирования осущ ествляется обычно за счет активного воздействия на клетку, которое м ож ет проводиться различны ми способам и. При химическом, электроим пульсном, м еханическом и кессонном сп особах предварительной о б ­ работки сырья перед экстрагированием процесс извлечения уск о­ ряется за счет разруш ения клеточной мембраны и сниж ения тем самым сопротивления м ассопереносу.

Химический сп особ разруш ения клетки ограничен возможны ми побочными реакциями, неблагоприятно влияющ ими на качество целевого продукта. Электроимпульсны й м етод используется в основном для экстрагирования в водной ф азе. М еханический р а з ­ рыв клетки за счет м елкодисперсного измельчения сырья сопряж ен с технологическими трудностям и при сепарации ф аз. Кессонный способ, в котором разры в газонасы щ енной клетки происходит при быстром сбросе давления, не о б л а д а ет высокой скоростью, так как его лимитирует стадия газо (паро) насыщ ения. В се перечисленны е способы требую т установки специального оборудован и я [65— 7 0 ].

Предпочтительны способы интенсификации процесса и звлече­ ния целевого продукта из растительной клетки непосредственно в экстракторе при условии, что твердая ф а за сущ ественно не меняет своих реологических характеристик. Такие способы основаны на высокочастотном (или акустическом) воздействии, при котором периодическая деф ор м ац и я клетки с высокоскоростным циклом ее сокращ ения и набухани я в м ассе растворителя практически не со ­ провож дается разруш ением клеточного каркаса.

С ообщ ается [70, 7 1 ], что воздействие ультразвука значительно ускоряет процесс экстракции, время экстракции алкалоидов из ко­ ры раувольфии в этом случае сокращ ается со 120 до 5 ч. С делан ряд практических п редлож ений по использованию электрического разряда в ж идкости [67, 6 8 ]. В литературе описано применение метода вихревой экстракции для изготовления некоторых галено­ вых препаратов [7 2 ]. В ихревая экстракция основана на принципе интенсивного кругооборота (завихрения) экстрагируем ой см еси при одноврем енном разм ельчении вещ еств путем бы строго вращ е­ ния пропеллера (м еш алки) при скорости вращ ения 5000 о б /м и н.

П рименение этих аппаратов затруднительно при обработк е больш их объем ов сырья в промышленных условиях и до настоя­ щего времени практически отсутствую т технологические решения по использованию их дл я экстракции лекарственны х вещ еств из растительного сырья.

Из аппаратов, обеспечиваю щ их интенсивный кавитационный эфф ект и употребляем ы х в химико-фарм ацевтической промы ш лен­ ности, следует отметить роторно-пульсационны е [6 9 ]. О днако и они не лишены недостатков, связанны х с ограничениями по со д ер ­ ж ани ю твердой ф азы при экстрагировании, чувствительностью к механическим и абразивны м включениям, приводящ им к износу прецизионно изготовленны х рабочих поверхностей и п оследую щ ем у сниж ению скорости процесса извлечения. Д л я аппаратов ультра­ звукового типа харак терн о резк ое падение интенсивности обл уч е­ ния по мере удал ен ия от источника звука [70, 7 1 ].

А зотсодер ж ащ и е биоактивные вещ ества, сущ ествую щ ие в р асте­ ниях в виде солей органических кислот, способны в соответствую ­ щих растворах подвергаться диссоциации и перемещ ению под д ей ­ ствием электрического поля, что привело к разр аботк е авторами дан ной монографии м етода электрохимической экстракции природ­ ных лекарственны х вещ еств.

Результаты первых опытов по электроэкстракции лекарствен­ ных вещ еств опубликованы в начале 50-х годов. Так, м етодом эл ек троф ор еза вы делен «электроопий» из головки мака, а так ж е наркотин и морфин из опия [7 3 ]. Э лектролизом водно-спиртовой вытяжки извлечен ветатрин из семян сабадиллы [7 4 ]. Э лектрохи­ мически получены сенецифиллин из суммы сырых алкалоидов ж ел тозелья болотистого (Senecio P alu dosu s), а так ж е томатин из р ас­ тительного сырья [75, 7 6 ]. О днако эти работы носят только л а б о ­ раторны й характер.

П редл ож ен [77] сп особ экстрагирования алкалоидов из семян и коробочек дур м ан а индейского, представляю щ его собой сочета­ ние двух процессов: ди ф ф узи и при непрерывной подаче раствори­ теля, обеспечиваю щ ей непрерывную см ену его, и электроди ализа, т. е. переноса ионов алкалоидов под действием электрического по­ ля. П олож ительны е результаты, полученные в лабораторном электроэкстракторе, дал и основание создать и испытать электро­ экстрактор производственного типа, что позволило увеличить вы­ х о д скополамина до 9 0 — 92 %, тогда как, наприм ер, в известном сп особе извлечения скополам ина м етодом вытеснения выход со ­ ставляет всего лишь 75 %. При этом зам етн о сокращ ается время и отп адает операция обезж ир иван и я семян, что приводит к улуч ш е­ нию условий труда.

Систематические исследования по р азр аботк е электрохим иче­ ских м етодов извлечения природных биологически активных ве­ щ еств (Б А В ), в том числе и алкалоидов, проводятся в И нституте органического синтеза и углехим ии А Н К а зС С Р [78— 8 0 ]. В каче­ стве примера м ож но привести способ экстрагирования алкалоида лагохиллина из растительного сырья Lagohilus inebrians B ge. П р о­ веденны е опыты показали возм ож ность зам ены пож ароопасны х растворителей водными растворами при одноврем енном увеличе­ нии выхода продуктов д о 8 0 — 85 % [7 8 ].

При электроэкстракции абицина из наперстянки шерстистой в оптимальны х условиях в водном растворе вы ход его составил 98— 9 9 %. Электрохимическим способом вы делен глауцин из мачка ж елтого, цитизин из терм опсиса очередноцветкового, сальсолин и сальсолидин из солянки Р ихтера [78— 8 0 ].

О дно из главных требований при электроэкстракции природных лекарственны х вещ еств • подбор таких условий, при которых ц е­ — левы е вещ ества не подвергаю тся электрохимическим превращ ени­ ям на электродах. В зависимости от электрохимической активно­ сти выделяемых из растительного сырья Б А В применяют одно- и многокамерные электролизеры [73— 8 6 ]. В многокамерны х элект­ роэкстракторах используется принцип эл ектроди ал иза. В работе [81] при электрохимическом извлечении ал к алоидов группы тро пана из водно-кислотны х настоев листьев A tropa Belladonna (Z.), p tu ra Strom onium (Z.), Scopolia Carniolica (O br.) алкалоиды в процессе электролиза переходили в катодную кам еру и дал ее и з­ влекались известными м етодам и. М ож но п одобрать и такие у с л о ­ вия, при которых на эл ек тр одах вы деляю тся балластны е вещ ества и примеси, а целевые продукты остаю тся в растворе. Этим сп осо­ бом получены такие лекарственны е вещ ества, как кофеин, эф едри н, теобромин, цитизин [82] и госсипол [7 9 ].

А нализ литературы по электроэкстракции лекарственны х в е­ ществ показы вает, что основными ф акторами, оказы вающ ими силь­ ное влияние на степень экстракции и вы ход целевого продукта, яв­ ляются плотность тока, количество пропущ енного электричества, соотнош ение сырье— растворитель, pH и тем пература раствора.

Выбор м атериалов электродов при электроэкстракции Б А В обычно невелик. В качестве катодных м атериалов использую тся нерж авею щ ая сталь [73, 7 7 ], никель, графит [73, 77— 8 0 ], платина [73— 76, 82, 8 3 ], а в качестве ан одов— платина, графит [74, 77, 82] и нерж авею щ ая сталь [8 3 ]. Выбор м атериалов для анода весьма затруднен и з-за подверж енности больш инства известных м атери а­ лов коррозии и анодном у растворению их при электролизе.

О днако, несмотря на отдельны е трудности, технологические и экологические преим ущ ества м етода электроэкстракции п одтвер ж ­ даю т целесообр азн ость бол ее широкого использования его в про­ мышленности.

2.2. И звлечение эф едри н а и п севдоэф едри н а из растительного сырья 2.2.1. Содержание алкалоидов в растительном сырье Эф едрин и изомерны й с ним псевдоэф едрин содерж атся в р а з ­ личных видах эфедры (Ephedra sp. G n a ta cea e ), распространенной в умеренных и субтропических зон ах всего зем ного ш ара. И з китай­ ского вида Ephedra sinica Stapf (или Ephedra intermedia Schrenk et M ayer ) (м естное н азвание М а-Х уанг) Н агаи выделил в 1887 г.

эфедрин. П севдоэф едр и н найден в 1893 г. М ерком в европейской эф едре — Ephedra Helvetica [1, 2 ]. Н е все виды эф едры со д ер ж а т алкалоиды. Они найдены в Ephedra intermedia Schrenk et M ayer, Ephedra monostachya S pen r., Ephedra equisetina B u n ge, Ephedra sinica Stap f, Ephedra monosperma C. A. M eyer и др. Обычно во всех этих видах алкалоиды (/-эф едрин и d -п севдоэф едри н ) находятся вм есте, но их соотнош ение варьирует в ш ироких п ределах в завц.

симости от вида, времени сбора и климатических условий. Суммар.

ное содер ж ан и е алкалоидов тож е п одверж ен о колебаниям и может меняться для одного и того ж е вида от 0,2 д о 2,5 %. И з всех видов эф едры, встречаю щ ихся в С С С Р, наибольш им содерж ан и ем /-эф ед ­ рина отличается забай к ал ьск ая Ephedra monosperma, а такие ее виды, как E phedra interm edia Schrenk et M ayer и Ephedra equiseti na B u n ge, со д ер ж а т больш е d -п севдоэф едрина, чем /-эфедрина.

С л едует отметить, что в С С С Р п рои зрастает около 18 видов эф е д ­ ры [84, 8 5 ].

Эфедрин найден и в других растениях, наприм ер, в Side cordi folia (сем. мальвовых M alvaceae) и в тиссе ягодном Taxis baccata (сем. тиссовых Т а ха се а е). Таким обр азом, эф едрин принадлежит к числу довольно распространенны х алкалоидов, встречаю щ ихся в растениях разны х семейств.

В отечественной научной медицине предпочтение отдаю т э ф е д ­ ре хвощ евой, даю щ ей с одного куста больш ую растительную массу, в которой сод ер ж ан и е алкалоидов дости гает 2,5 % [8 4 ]. Значитель­ ный вклад в выявление видов эфедры, богаты х содерж ан и ем э ф е д ­ рина и пригодных дл я производства из них природного /-эф едрина, внес советский исследователь-ботаник П. С. М ассагетов.

И звестно [86, 8 7 ], что многие виды эф едры помимо алкалоидов с о д ер ж а т так ж е дубильны е вещ ества, лейкоантоцианиды, флаво новые красители, аром атические кислоты и другие соединения.

П реп арат лейкодельф инидин, выделенный из горной эфедры, и приготовленный из него краситель дельф инидин при испытании на Р-витам инное действие проявили высокую активность, близкую к активности катехинов из листьев чая. Д у би тел ь эф едротан ни д — высокотаннидный продукт, содерж ащ и й 5 0 — 56 % таннидов, м ож ет использоваться дл я дубл ен и я кожи в смеси с синтанами [85— 8 7 ].

В мягких условиях (обработкой растворителям и без н агрева­ ния) из эфедры у да ется выделить лейкоантоцианиды, которые при нагревании водных растворов количественно превращ аю тся в поли­ мерны е вещ ества. С одер ж ан и е их в эф ед р е составляет, % : горная (Ephedra equisetina) — 7,19;

пром еж уточная (Ephedra interm e­ d i a ) — 5,73;

окайм ленная (Ephedra lomatol.) — 8,13;

ш ишконосная (.Ephedra strobelaceae) — 5,06;

Ф едченко (E phedra F ed tsch en k oi) — 4,73 [87— 9 0 ].

К омплексное использование эфедры для получения алкалоидов, лейкоантоцианидинов, антоцианидов и таннидов, несомненно, будет способствовать расш ирению сырьевой базы дл я изготовления фар мацевтических препаратов, пищевых красителей и вы сококачест­ венных дубителей.

2.2.2. Методы извлечения 1-эфедрина и d -псевдоэфедрина М етод получения /-эф едр и н а из отечественной эф едры р а зр а б о ­ тан в 1934 г. во В Н И Х Ф И. /-Э ф едрин и с/-псевдоэф едрин со д ер ж а т ­ ся в растениях в виде солей различных органических кислот, и вследствие этого методы переработки растительного сырья, общ ие для алкалоидов, вполне применимы и к ним. В промышленности /-эфедрин получаю т главным образом извлечением из растительно­ го сырья горячей водой в диф ф узионной ба та р ее по принципу про­ тивотока. С пособам извлечения эфедры из сырья посвящены р а б о ­ ты [91— 9 6 ]. В качестве растворителей испытывали ди хлорэтан, Т а б л и ц а 10. Зависимость полноты извлечения суммы алкалоидов эфедры от способа и времени экстракции [98} Кол-во изв л е­ Время экс­ ченных алка­ С п о со б экстракции т ракции, ч лоидов из 10 г сырья, мг 0, Кипячен ие с о б р а т н ы м х о л о ­ 1,0 д ильником 2,0 1, М е х а н и ч еск о е в ст ря х и ва н и е 2, 3,0 10 Н а с т а и в а н и е при комнатн ой т ем п ер а т у р е Н а с т а и в а н и е при комнатной 14 т ем п ер а т у р е с последующим п олу ч асов ы м кипячением хлороф орм, бен зол, толуол, хл орбен зол, амиловый, этиловый и и зо­ пропиловые спирты, водные растворы минеральных кислот различ­ ной концентрации. В [97] приведены результаты сравнительного исследования влияния природы растворителя (эфир, метанол и го­ рячая вода) на процесс извлечения алкалоидов в торговых о б р а з­ цах травы эф едры. В ы ход эф едрина из экстрактов травы при этом составляет 5 5 — 83 %. И з растворителей только диэтиловый эфир экстрагирует наименьш ее количество примесей, но он не м ож ет быть использован и з-за больш ой летучести и огнеопасности.

И зучены сл едую щ и е способы выделения: кипячение с обратны м холодильником в течение 0,5, 1 и 2 ч;

м еханическое встряхивание продолж ительностью 1,5, 2 и 3 ч;

настаивание при комнатной тем ­ пературе 10, 15 и 20 ч;

настаивание с последую щ им кипячением [9 8 ]. Лучший растворитель — хлороф орм с добавлен и ем раствора едк ого натра до pH 11,0— 12,0 при соотнош ении сырья и раствори теля 1:10. Р езультаты извлечения алкалоидов представлены в табл. 10.

И з таблицы видно, что предельное количество алкалоидов (150 мг) извлекается из сырья хлороф орм ом путем кипячения с обратны м холодильником в течение 2 ч или ж е 14— 15-часовым на­ стаиванием и последую щ им получасовым кипячением, а так ж е при 3-часовом встряхивании. П ри использовании дв у х различны х раст­ ворителей (хлороф орм и вода, м етод ФС 4 2 — 5 2 5 — 72) получены приблизительно одинаковы е результаты [9 8 ].

Трава эфедры со д ер ж и т больш ое количество смолистых и б е л ­ ковых вещ еств, которые заби ваю т поры фильтра, затрудняя фильт­ рование вытяжки. Ф ильтрование водного экстракта эф едры по ФС 4 2 — 525— 72 зан и м ает несколько часов рабочего времени. Ф ильтро­ вание под вакуум ом в данном случае м алоэф ф ективно. Кипячение хлороф орм ного экстракта позволяет в несколько раз ускорить про­ цесс фильтрования, фильтрат при этом получается более светлым.

2.2.3. Очистка суммы алкалоидов от сопутствующих веществ Кроме алкалоидов в хлороформны й раствор переходит боль­ шинство примесей, от которых впоследствии трудно освободиться.

В о всех м етодах ан ал и за травы эфедры применяется классический сп особ очистки путем п еревода алкалоидов в соответствую щ ие соли и д а л ее в основания с последую щ им многократным промыванием в делительны х воронках водой и органическими растворителями. Очи­ стка алкалоидов п редставляет собой трудоем кий и длительный процесс, занимаю щ ий больш ую часть времени, н еобходим ого для проведения анализа. При этом происходит образов ан и е стойких эмульсий, возмож ны потери целевого вещ ества. Чтобы упростить процесс очистки, применяли различны е способы. И спользовано так ­ ж е свойство алкалоидов эф едры перегоняться с водяным паром.



Pages:   || 2 | 3 | 4 |
 





<

 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.