авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ БИБЛИОТЕКА РОССИИ

КОНФЕРЕНЦИИ, КНИГИ, ПОСОБИЯ, НАУЧНЫЕ ИЗДАНИЯ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 11 |
-- [ Страница 1 ] --

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК

ОТДЕЛЕНИЕ ХИМИИ И НАУК О МАТЕРИАЛАХ РАН

НАУЧНЫЙ СОВЕТ ПО ОРГАНИЧЕСКОЙ

И ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ ОХНМ РАН

РОССИЙСКИЙ ФОНД ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

УФИМСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАН

ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ УФИМСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РАН

АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ БАШКОРТОСТАН

БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

ТЕЗИСЫ ДОКЛАДОВ IX ВСЕРОССИЙСКОЙ КОНФЕРЕНЦИИ

«ХИМИЯ И МЕДИЦИНА»

С МОЛОДЕЖНОЙ НАУЧНОЙ ШКОЛОЙ ПО ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ Уфа-Абзаково 4-8 июня 2013 года 50-летию химического факультета Башкирского государственного университета посвящается Редакционная коллегия:

академик М. С. Юнусов, академик Ю. А. Золотов, д.х.н., проф. В. Н. Майстренко, к.х.н. А. М. Гимазетдинов Тезисы докладов IX Всероссийской конференции «Химия и медицина»

с Молодежной научной школой по органической химии.

В сборнике опубликованы результаты исследований в области органической, аналитической и медицинской химии, представленные на IX Всероссийской конференции «Химия и медицина» с Молодежной научной школой по органической химии.

Рассмотрены актуальные проблемы медицинской химии и химии природных соединений, органического синтеза, теоретической органической химии, механизмов реакций, физико химических методов исследования органических соединений, выделения индивидуальных компонентов из растительных источников, изучения их химических и фармакологических свойств, анализа биомедицинских объектов и средств медицинской диагностики. Для научных работников, преподавателей, аспирантов и студентов, специализирующихся в области органической, аналитической и медицинской химии.

©ИОХ УНЦ РАН,   ПЛЕНАРНЫЕ ДОКЛАДЫ     СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ В СОЗДАНИИ ЛЕКАРСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Бачурин С.О.

Институт физиологически активных веществ РАН, Северный пр.1., Черноголовка, 142432, bachurin@ipac.ac.ru Нейродегенеративные заболевания (НДЗ) центральной нервной системы, такие как болезни Альцгеймера (БА) или Паркинсона (БП), боковой амиотрофический склероз (БАС), а также старческие деменции являются серьезной социальной и финансовой проблемой в развитых странах. Ущерб от БА только в США оценивался в 2010г. в млрд. долларов, а рынок препаратов для лечения БА и других НЗ колеблется от 6 до млрд. долларов ежегодно [1]. В России число больных НДЗ ежегодно увеличивается и составляет более полутора миллионов человек [2]. При этом небольшое число применяемых в настоящее время препаратов обеспечивают только симптоматическое лечение.





Анализ современных подходов к поиску и созданию новых эффективных средств для лечения НДЗ, проведенный на примере препаратов для лечения БА, позволяет выявить следующие основные тенденции:

1. Разработка препаратов, действующих на основные стадии патогенеза заболевания (т.н. «болезнь-модифицирующие лекарства»). Такие препараты способны замедлять развитие структурных и функциональных нарушений в ЦНС и давать устойчивое улучшение когнитивных функций (в случае БА), которое сохраняется даже после отмены препарата [3]. В случае БА основные направления поиска таких препаратов нацелены на снижение образования и стимулирование удаления основных патоморфологических структурных образований - амилоидных пептидов и нейрофибриллярных клубков. В качестве молекулярных мишеней наибольшее внимание привлекают ферменты формирования и деградации бета-амилоидного пептида (бета, гамма- и альфа-секретазы), а также ферменты, участвующие в каскаде фосфорилирования тау-белка (Cdk-5). Отдельное внимание привлекает возможность фармакологической коррекции белков системы АроЕ, как способа удаления патогенных олигомеров бета-амилоида.

2. К настоящему времени считается установленной мультифакторная природа многих НДЗ, в том числе БА. Это обуславливает интерес к поиску препаратов, действующих одновременно на несколько молекулярных мишеней, участвующих в патогенезе заболевания (т.н. «мультилигандные препараты»). В качестве таких подходов можно отметить совмещение в одной структуре ингибиторных свойств холинэстеразы и моноаминооксидазы, антиоксидантных и металлохелатирующих свойств, способности выступать лигандами одновременно нескольких рецепторов, введение дополнительных NO-генерирующих фрагментов с базовую структуру лиганда.

3. Поиск и валидация новых молекулярных мишеней путей, участвующих в патогенезе заболевания. Так, в последние годы было предложено несколько перспективных подходов к фармакологической коррекции БА, в частности, стабилизация функций митохондрий (митопротекторы), блокада патологической агрегации белков при НДЗ (препараты, препятствующие развитию протеинопатии), активация эндогенных механизмов защиты клеток путем стимулирования аутофагии и нейрогенеза. Предложено несколько перспективных групп соединений, реализующих   эти механизмы на модельных системах.

4. Как известно, поиск и создание новых лекарственных препаратов является длительным (10-15 лет) дорогостоящим (сотни миллионов долларов) и рискованным процессом. Так, в области БА за последние 10 лет более 20 препаратов успешно прошли 2-ю фазу клинических испытаний, но ни один не прошел 3-ю фазу. Это связано как с недостаточностью знаний о механизме развития заболеваний (которые часто являются группой близких патологий с различной этиологией), так и с трудностью моделирования на животных сложных НДЗ человека. В этой связи очень привлекательным с точки зрения упрощения прохождения клинических испытаний является исследование возможности использования уже известных препаратов по новому применению. Этот подход, получивший название «репозиционирование лекарств» [4] представляется крайне привлекательным и с инвестиционной точки зрения. Интересно, что именно изучение случаев успешного применения известных препаратов для лечения заболеваний приводит часто к открытию новых мишеней возможного действия оригинальных лекарств.



1. World Alzheimer report, 2010.

2. Гаврилова С.И. Тезисы конф. «Актуальные проблемы гериатрической психиатрии», Москва, 2012г.

3. Salomone S., et al., Br. J. Clin. Pharmacology, 2011, 73, 4:504..

4. Corbet A., at al., Nature Rev.Drug Disc., 2012, 11: 833.

  ОКСИДАНТ/АНТИОКСИДАНТНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭЯКУЛЯТА, КАК КРИТЕРИЙ ОЦЕНКИ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ МУЖЧИН Брайнина Х.З.1, Герасимова Е.Л.2, Судакова Л.А.1, Варзакова Д.П.1, Стожко Н.Ю.1, Балезин С.Л.3, Ходос М.Я. ФГБОУ ВПО «Уральский государственный экономический университет»

620144 г. Екатеринбург, ул. 8 Марта, 62, baz@usue.ru ФГАОУ ВПО «УрФУ имени первого Президента России Б.Н.Ельцина», 620002 г. Екатеринбург, ул. Мира, ЗАО «Центр семейной медицины», 620043 г. Екатеринбург, ул. Начдива-Васильева, 1/ Начало третьего тысячелетия ознаменовалось снижением рождаемости, значительным ухудшением состояния репродуктивного здоровья женщин и мужчин. Проблема репродуктивных патологий находится в центре внимания Фонда ООН по народонаселению, Всемирной организация здравоохранения, ей посвящены многочисленные международные конференции ученых, в том числе I и II Всемирный конгрессы «Fertility & Antioxidants» в 2010 и 2012, организованные International Society of Antioxidants in Nutrition and Health. Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что одним из ключевых патогенетических звеньев в развитии многих видов репродуктивной патологии является оксидантный стресс, возникающий в результате дисбаланса между продукцией активных форм кислорода (АКФ) и активностью антиоксидантной системы защиты организма. В результате свободнорадикальное окисление ДНК, липидов и др. приводит к снижению качественных и количественных характеристик семенной жидкости, пероксидантному повреждению плазматической мембраны, потере целостности ДНК сперматозоидов. В связи с этим весьма важным является оценка оксидантного/антиоксидантного состояния семенной жидкости, которая, с одной стороны, позволит подойти к пониманию патогенетических особенностей окислительного гомеостаза при различных нарушениях репродуктивной функции, а с другой стороны, наметить индивидуальную траекторию антиоксидантной терапии для коррекции дисбаланса в оксидант/антиоксидантной системе и проследить реакцию организма на проводимое лечение.

Нами предложен и представлен в настоящей работе новый потенциометрической метод исследования оксидант/антиоксидантной активности (ОА/АОА), в частности, эякулята [1], отличающийся от других методов широкой доступностью, экспрессностью, простотой и низкой стоимостью разработанной нами аппаратуры. В исследования были включены образцы эякулята мужчин с нормозооспермией, патологией эякулята (олиго-, астено-, терато-, смешанные формы), лейкоцитоспермией. Выявлено наличие ОА эякулята в группах пациентов с различными видами патологии репродуктивной функции по сравнению с эякулятом пациентов группы с нормоспермией.

Показано, что оценка ОА/АОА семенной жидкости может иметь важное прогностическое и диагностическое значение при изучении патогенеза мужской инфертильности, а также ее терапии.

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (проект № Ир_12-00-14037).

1. Kh.Z. Brainina, E.L. Gerasimova, D.P. Varzakova, S.L. Balezin, I.G. Portnov et al. // The Open Chemical and Biomedical Methods Journal. 2012. V. 5. P. 1-7.

  РОЛЬ И МЕСТО ЭЛЕКТРОАНАЛИТИЧЕСКОЙ ХИМИИ В РЕШЕНИИ ПРОБЛЕМ БИОМЕДИЦИНЫ Будников Г.К.1, Евтюгин Г.А.1, Широкова В.И. Казанский (Приволжский) федеральный университет, Химический институт им. А.М. Бутлерова 420008, Казань, ул. Кремлевская, 18, Herman.Budnikov@ksu.ru Институт геохимии и аналитической химии им. В.И. Вернадского РАН, 119990, г. Москва, ул. Косыгина, Известно, что многие биологически активные соединения одновременно проявляют и электрохимическую активность, то есть способны вступать в реакции электронного переноса на границе раздела электрод - раствор. Вполне понятно, что методы электроаналитической химии не могли не найти широкого применения при изучении объектов биологии и медицины. Период плодотворного практического использования методов электроанализа этих объектов охватывает почти сто лет. Еще на заре развития электрохимических методов анализа (ЭМА) объекты биологии, медицины и фармации привлекали внимание исследователей. Это, прежде всего, относится к классической полярографии, в меньшей мере к потенциометрии и вольтамперометрии. В 30-х годах прошлого века чешский исследователь Р. Брдичка обнаружил на полярограмме каталитические волны выделения водорода от белков в аммонийно-аммиачных буферных растворах в присутствии солей кобальта. Впоследствии этот метод был применен в медицине для диагностики раковых заболеваний, а затем и других. Этот метод известен как серологическая реакция Брдички. Суть способа состоит в сопоставлении величин токов каталитического выделения водорода на ртутном электроде в растворах, содержащих различные количества SH-групп, т.е. тиолов, в сыворотках крови человека. В исследования этого типа полярографических волн большой вклад внесли и российские электроаналитики.

В последнюю четверть прошлого века интерес в этой области полярографии и вольтамперометрии постепенно переместился на органический анализ, прежде всего объектов биомедицины. В настоящее время электрохимические методы определения биологически активных веществ как компонентов в объектах биомедицины имеют широкое распространение.

В рамках собственно органического анализа с применением ЭМА среди биологически активных веществ для практического применения представляют интерес многие классы низкомолекулярных органических соединений (антиоксиданты, антибиотики, другие лекарственные средства), которые стали относить к объектам биоаналитической химии.

С развитием биологии, медицины и смежных с ними областей и повышением внимания к вопросам охраны окружающей среды возрос интерес к методам определения биологически активных и лекарственных веществ, продуктов жизнедеятельности организмов, ферментов и т.п. Для решения проблем, связанных с собственно электродами, исследователи обратили внимание на поверхность электродов (сенсоров), материалы, из которых их можно изготовить, механические и другие свойства, влияющие на природу отклика, его изменчивость под влиянием различных факторов.

Оценивая во времени развитие исследований по «электродной» тематике можно выделить два подхода к созданию электродов. Первый из них состоит в замене ртути на другой материал (углеродные материалы, благородные металлы, включая те, на поверхности которых образуются оксидные пленки и т.п.). Воспроизводимость поверхности таких электродов, влияющая в конечном счете, на качество измерения, т.е.

амперометрического отклика, достигается различными способами от механического   (химического с применением агрессивных реагентов) до электрохимического (автоматизированного по программе, задаваемой измерительной аппаратурой).

Поколение электродов, которые появились в основном в последней четверти прошлого века и интенсивно разрабатываемое сейчас, основано на химическом модифицировании их поверхности. Как известно, при модифицировании поверхности электрода меняют способность электрода к вольтамперометрическому отклику в результате появления специфических свойств. С позиций методологии науки в рассматриваемом случае синтезируют на электроде свойство, а не соединение. При этом «универсальность» электрода (например, как в случае ртутного капельного электрода) в заметной мере падает, либо сводится практически к минимуму. Однако специфичность или селективность отклика за счет модификации возрастает, а в случае модифицирования с применением биоматериалов становится максимальной.

Электродная поверхность с иммобилизованным модификатором функционирует как преобразователь сигнала, который генерирует биослой. Функционально такие сенсоры сопоставимы с датчиками живых организмов – биорецепторами, преобразующими сигналы, поступающие из внешней среды, в электрические, которые легко измерить.

Способы модификации электродов и механизмы амперометрического отклика подробно обсуждены в литературе (например, в книге « Модифицированные электроды для вольтамперометрии в химии, биологии и медицине» /Г.К. Будников, Г.А. Евтюгин, В.Н.

Майстренко. М.: Бином. Лаборатория знаний, 2009. 416 с.), а основные подходы при конструировании сенсоров на принципах нанотехнологий рассматривались в докладе авторов на конференции «ЭМА-2012», 2-6 июня 2012 (статья по докладу выходит в № 2013 г. в «Журнале аналитической химии»). Представляет интерес обобщить последние результаты исследований по заявленной проблеме и дать их приблизительную картину.

Конференции этого периода по ЭМА за рубежом и в нашей стране, в том числе и «ЭМА 2012» здесь, в Абзаково, также отражали эту тенденцию. Причем в последнее десятилетие статистика их применения показывает устойчивый рост числа публикаций в журналах.

В докладе представлен материал, иллюстрирующий схемы откликов на социально важные компоненты, в том числе белки, яды, наркотики, лекарства, другие низкомолекулярные соединения, возбудители болезней – вирусы и т.д. В нем приведены также схемы амплификации сигнала, повышения его селективности, передовые нанотехнологии на принципах квантовых точек, особо принципы label free technology в ЭМА (сейчас по ним идут даже конференции), схемы экзотических модификаций графена, например, молекулярным азотом, различные комбинированные подходы при создании электродов - сенсоров, их аналитические характеристики и т.д.

Кроме оригинальных статей обширная информация по применению ЭМА в биомедицине содержится в отдельных главах ряда коллективных монографий серии «Проблемы аналитической химии», издаваемой по инициативе Научного совета по аналитической химии РАН. В последней книге этой серии «Фармацевтический анализ»

представлен достаточно обширный материал, который даже кратко невозможно изложить в одном докладе. Отметим также книгу «Applications of Electrochemistry in Medicine»

(Series: Modern Aspects of Electrochemistry, Vol. 56. 2013. Schlesinger, Mordechay (Ed.).

ISBN: 978-1-4614-6147-0 (Print) 978-1-4614-6148-7 (Online)). В ней несколько глав посвящены прикладным разработкам, которые завершились коммерческими продуктами, получившими применение в клинике и терапии.

  АПТАСЕНСОРЫ НА ОСНОВЕ НАНОРАЗМЕРНЫХ МАТЕРИАЛОВ Евтюгин Г.А., Будников Г.К., Порфирьева А.В.

Кафедра аналитической химии Казанского (Приволжского) федерального университета, Казань, 420008, ул.Кремлевская, 18, gevtugyn@gmail.com Аптамеры – синтетические олигонуклеотиды, получаемые с помощью подходов комбинаторной химии и обладающие высоким сродством к определенным субстратам [1].

Благодаря вариабельности структуры, устойчивости в синтезе и включении в состав биосенсоров, а также возможностям введения меток и функциональных групп аптамеры находят растущее применение в составе биосенсорных устройств для определения белков и низкомолекулярных соединений - метаболитов, токсинов, фармпрепаратов. Создание биосенсоров с включением аптамеров, называемых аптасенсорами, требует новых подходов к формированию бичувствительных слоев и регистрации сигнала. Применение наноразмерных материалов, таких как наночастицы металлов, их оксидов и комплексов с органическими лигандами, электрополимеризованных покрытий, углеродных нанотрубок и углеродной черни позволяет улучшить операционные и аналитические характеристики аптасенсоров и расширить сферу их применения. В представленном обзоре обобщены собственные и литературные данные о конструировании аптасенсоров с включением наноразмерных материалов и об основных принципах регистрации их сигнала на аналиты.

Основное внимание уделено аптасенсорам, не предусматривающим применения в составе аптамеров меток (label free aptasensors).

Рассмотрены основные способы включения наноразмерных материалов в состав биочувствительного слоя аптасенсоров, пути иммобилизации аптамеров и факторы, определяющие характеристики аптасенсоров в зависимости от способа формирования поверхностного слоя.

На примере определения тромбина и токсинов рассмотрены основные подходы к получению сигнала электрохимических аптасенсоров, включающие измерение вольтамперометрического сигнала редокс-активных маркеров – медиаторов электронного переноса (феррицианиды, фенотиазины) и импедиметрическую характеристику переноса заряда на границе биочувствительного слоя и раствора. Проведено сравнение чувствительности различных способов измерения сигнала аптасенсоров (вольтамперометрия, измерение электрохимического импеданса, пьезокварцевое микровзвешивание), а также возможности, предоставляемые использованием электрополимеризованных компонентов – полифенотиазинов, полифеназинов и полианилина.

Проведен сопоставительный анализ потенциальных ограничений применения аптасенсоров в контроле реальных объектов и способы подавления мешающего влияния матричных компонентов, включая подавление неспецифической сорбции сывороточных белков и стерические ограничения доступа аналитов к центрам связывания аптамеров.

Исследования проводили при поддержке РФФИ (11-03-00381-а), Федеральной целевой программы «Кадры» (16.740.11.0496) и стипендии Президента РФ молодым ученым (грант № СП-1337.2012.4).) 1. Aptamers in Bioanalysis (M.Mascini Ed.), John Wiley & Sons, 2009.

  ЭНАНТИОСЕЛЕКТИВНЫЙ СИНТЕЗ ХИРАЛЬНЫХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ И ИХ АНАЛОГОВ В ПРИСУТСТВИИ РЕГЕНЕРИРУЕМЫХ ОРГАНИЧЕСКИХ КАТАЛИЗАТОРОВ Злотин С.Г., Кучеренко А.С., Мальцев О.В., Сиюткин Д.Е.

Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук Москва, e-mail: zlotin@ioc.ac.ru Около 50% созданных в последние годы новых лекарственных препаратов хиральны.

При этом биологически активным может быть лишь один из двух оптических антиподов, а другой – проявлять меньшую активность или даже пагубно влиять на организм.

Перспективным путем синтеза требуемых энантиомеров лекарств является асимметрический (ферментативный, металлокомплексный или органический) катализ.

Достоинствами органокатализаторов являются достаточно простое строение и отсутствие токсичных металлов. Однако их относительно низкая активность и больший (до 30 мол.

%), чем у металокомплексных и биокатализаторов, расход мешают их широкому внедрению в фармацевтическую промышленность.

Для решения проблемы рационального (многократного) использования органока тализаторов мы прикрепили к хиральным аминам и их производным (аминокислотам, аминоспиртам и др.) ионные группы, превратив их в аналоги ионных жидкостей (ИЖ).

Таким путем удалось уменьшить их растворимость в реакционной среде, облегчив отделение от продуктов, и стабилизировать полярные (енаминные и иминиевые) интермедиаты каталитических реакций, повысив их скорость и селективность. При этом сохраняется возможность анализа катализаторов методами ЯМР и МС ЭРИ [1].

Полученные ИЖ катализируют асимметрические реакции (альдольные и Михаэля) с высокой диастерео- и энантиоселективностью, в том числе в водной среде (зеленая химия). Впервые регенерируемые органокатализаторы успешно применены для синтеза ключевых полупродуктов для получения хиральных биологически активных веществ, в том числе наиболее активных энантиомеров лекарств для лечения болезней ЦНС (пароксетин, фенибут, баклофен, ролипрам) антикуагулянта варфарин, важнейших хиральных -аминокислот, аналогов углеводов, функционализованных -лактонов. В отличие от известных, разработанные катализаторы можно многократно (более 15 раз) возвращать в процесс без уменьшения выходов и ее продуктов [2].

Ахиральные соединения Х иральные биологически активные вещества Регенерируемый O EWG органокатализатор Пароксетин, (хиральная ИЖ) фенибут, баклофен, EWG 1 R R (1-20 мол.%) ролипрам, варфарин, H N -аминокислоты, R NO2 dr до 99:1, ee до 99 % Cbz OH аналоги углеводов, 15 циклов -лактоны R R O O Работа выполнена при частичной финансовой поддержке Совета по грантам при Президенте РФ (грант МК-3551.2012.3), РАН (программа ОХНМ №1) и РФФИ (проект № 12-03-00420).

1. D.E. Siyutkin, A.S. Kucherenko, S.G. Zlotin. In “Comprehensive Enantioselective Organocatalysis”, 2nd edition (Ed. by P.I. Dalco), Wiley-VCH, 2013, Chapter 23.

2. А.С. Кучеренко и др., Изв. АН. Сер. хим., 2012, 1299.

  ХИМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ И МЕДИЦИНА Ю.А. Золотов Химический факультет Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова 119991 Москва, Ленинские горы, 1, стр. 3, Химфак МГУ zolotov@analyt.chem.msu.ru Прежде всего, химический анализ служит средством медицинской диагностики.

Даже традиционный клинический анализ крови и мочи прочно соединил аналитическую химию и медицину, например на пути автоматизации этого анализа. Так, проточный химический анализ родился в значительной степени в ответ на потребность поднять производительность и улучшить метрологические характеристики клинического анализа.

Обнаружение новых маркеров заболеваний обычно сопровождается созданием методов их обнаружения и количественного определения. Помимо крови и мочи, индикаторы болезней обнаруживаются в поте, слезах и других биологических жидкостях.

Профессиональные аналитики вместе с медиками разрабатывают также приёмы анализа выдыхаемого воздуха (как непосредственно самого воздуха, так и конденсатов). Анализ волос, срезов ногтей и других «твёрдых» тканей также даёт очень полезную диагностическую информацию.

Достижения аналитической химии широко используются в судебной медицине (в частности в токсикологических исследованиях), в спортивной медицине, особенно для допинг-контроля, при гемодиализе, контроле материалов для эндопротезов и т.д. Очень важной областью является, конечно, анализ и контроль лекарственных препаратов, например, быстрое обнаружение фальсификатов. Интересные результаты даёт анализ лекарств на ненормируемые примеси в них, полный анализ препаратов.

Более фундаментальные исследования включают работы по фармакокинетике, расшифровку геномов с использованием масс-спектрометрии, капиллярного электрофореза и других аналитических методов, протеомику. Здесь медицина стыкуется с молекулярной биологией.

  АНТИОКСИДАНТ/ОКСИДАНТНЫЙ БАЛАНС ОРГАНИЗМА КАК ИНТЕГРАЛЬНЫЙ ПОКАЗАТЕЛЬ СОСТОЯНИЯ ЗДОРОВЬЯ Казаков Я.Е., Брайнина Х.З.

ЗАО «Медицинские технологии», г. Екатеринбург, ул. Кузнечная, 83;

yankaz@yandex.ru;

Уральский государственный экономический университет, г.

Екатеринбург, ул. 8 марта, Окислительный стресс, возникающий под действием экзогенных и эндогенных неблагоприятных факторов, а также в результате активации эндогенных механизмов генерации активных форм кислорода и ослабления антиоксидантной защиты [1], рассматривается в настоящее время в качестве важного патогенетического звена при развитии широкого круга болезней, в т.ч. нейродегенеративных, сердечно-сосудистых, эндокринных заболеваний;

поражений суставов и соединительной ткани, кожи, а также процессов преждевременного старения. Значение окислительного стресса в патогенезе большинства заболеваний объясняется универсальностью и ключевой ролью окислительно-восстановительных реакций, происходящих в клетках организма при типических патологических процессах.

Парадоксально, но общепринятого определения окислительного стресса нет.

Окислительный стресс часто рассматривают упрощенно, как интенсификацию реакций свободнорадикального окисления. Степень выраженности реакций свободнорадикального окисления, в силу их неспецифичности и значительных различий в ответной реакции антиоксидантных систем, не должна рассматриваться в качестве самостоятельного диагностического признака.

Учитывая, что процессы образования активных форм кислорода играют двойственную роль в организме, нам представляется более корректным использовать термин «окислительный стресс» для обозначения дисбаланса между продукцией оксидантов, инициирующих процессы свободнорадикального окисления, и активностью системы антиоксидантной защиты организма, нейтрализующей эти процессы.

Существование больших различий в применении методов измерения и подходах к интерпретации феномена окислительного стресса, а также отсутствие единых стандартных методов количественной характеристики степени его выраженности представляют серьезную методическую и научную проблему. Это приводит нас к пониманию необходимости перехода от измерений отдельно взятых процессов свободнорадикального окисления к проведению комплексного мониторинга антиоксидант/оксидантного баланса организма. Одним из диагностических показателей баланса или дисбаланса этой системы является антиоксидантная активность (АОА). Под АОА мы понимаем суммарную концентрацию антиоксидантов в биологическом образце.

Антиоксидант/оксидантный баланс организма определяют окислительно восстановительные реакции, поэтому общие принципы измерения интегральной антиоксидантной активности могут быть реализованы электрохимическими способами, как наиболее полно отвечающими природе явления. Нами используется потенциометрический метод определения АОА [2] с помощью мультифункционального потенциометрического анализатора МПА-1 (ООО «Ива», Екатеринбург). Источником информации об АОА служит сдвиг потенциала Pt электрода в медиаторной системе K3[Fe(CN)6]/K4[Fe(CN)6], наблюдающийся при введении антиоксидантов (биологического образца) в раствор. Этот сдвиг является следствием изменения соотношения окисленной и восстановленной форм компонентов медиаторной системы в результате реакции: Fe(III) + АО = Fe(II) + АОокс. Метод сертифицирован, малозатратен, прост в исполнении, позволяет получать результат в короткие сроки (15 минут). Ранее нами продемонстрирована высокая сопоставимость значения АОА плазмы крови, полученного   потенциометрическим методом, в сравнении с фотометрическим методом (Randox Laboratories, США) [3]. Нами получен большой объем данных (обследовано более пациентов и 70 здоровых добровольцев), включающих показатели АОА у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями (гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца), сахарным диабетом, ожирением и здоровых людей. Продемонстрировано, что у больных гипертонической болезнью низкая приверженность лечению либо назначение врачом гипотензивных препаратов в недостаточной дозе, наличие макроанатомических изменений в сосудах (выявление патологической извитости магистральных артерий головы по данным ультразвукового исследования) сопровождалось снижением АОА по сравнению со здоровыми людьми и пациентами, которым были назначены адекватные дозы гипотензивных средств и соблюдался постоянный режим их приема. У ряда пациентов с гипертонической болезнью и избыточным весом наличие гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, повышения уровня гемоглобина и гематокрита, увеличение концентрации мочевой кислоты и глюкозы до верхнего предела нормальных величин сопровождалось резким увеличением АОА (нередко превышавшим соответствующий показатель у здоровых лиц). Получены первые клинические данные, демонстрирующие резкое снижение уровня АОА у пациентов, госпитализированных в стационар по поводу ишемической болезни сердца и у больных злокачественными новообразованиями. Сопоставление показателя АОА с клиническими данными позволяет не просто вынести суждение как о значительной напряженности, так и об истощении антиоксидантных систем организма, но и выявить очевидную связь общего уровня здоровья или тяжести заболевания с состоянием антиоксидант/оксидантного баланса организма. Перспективы использования потенциометрического метода измерения АОА в оценке состояния здоровья человека мы связываем также с разработкой неинвазивных способов измерения (оценка антиоксидантных свойств кожи), уточнением значений показателей АОА для здоровых людей и созданием комплексных методов скрининга окислительного стресса, оценкой эффективности применения антиоксидантов для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, изучением роли АОА в формировании процессов хронического воспаления и опухолевого роста, артериальной гипертензии и атерогенеза.

1. Окислительный стресс: природа, вклад в патогенез, защита и диагностика.

Х.З.Брайнина, Е.Л.Герасимова, Я.Е.Казаков, М.Я.Ходос. //Химический анализ в медицинской диагностике. Изд. "Наука". Москва 2010г.-Т.11.-.132-163. Под ред.

Г.К.Будникова.

2. Brainina, Kh.Z., Ivanova, A.V., Sharafutdinova, E.N., Lozovskaya, E.L., Shkarina, E.

Potentiometry as a method of antioxidant activity investigation. Talanta. 71:13-18;

3. Brainina Kh.Z., Alyoshina L.V., Gerasimova E.L., Kazakov Ya.E., Ivanova A.V., Beykin Ya. B., Belyaeva S. V., Usatova T. I., Khodos M.Ya. New Electrochemical Method of Determining Blood and Blood Fractions Antioxidant Activity // Electroanalysis. — 2009.

— V. 21. — Р. 618–624.

  ТАНДЕМНЫЕ И КАСКАДНЫЕ РЕАКЦИИ С УЧАСТИЕМ КАРБЕНОВ, ИЛИДОВ И МАЛЫХ ЦИКЛОВ Костиков Р.Р.

Санкт-Петербургский государственный университет, Университетский пр., 26, Старый Петергоф, 198504, Санкт-Петербург rakostikov@yandex.ru Рассматриваются тандемные и каскадные реакции с участием карбенов I и образующихся из них илидов II и малых циклов (III, IV), использованные для синтеза различных карбо- и гетероциклических систем. Высокое энергосодержание систем I–IV предопределяет разнообразие химических превращений указанных интермедиатов и молекул.

R R Z Y R Y CR'2 +- CR' C: C Y CR' X Z X X II V I X = F, Cl Y = NR", O, S, N Z = C, N, O C C C X R C R C- Y+ Z C Y Z X IV X VII X R C- Y+ Z R Z Y III VI Диполярное циклоприсоединение илидов II к кратной связи приводят к образованию гетероциклических систем V. Спироциклические и конденсированные би- или полициклические системы VI и VII, содержащие пятичленные циклы с одним или двумя атомами азота или кислорода, получены из производных метиленциклопропана III и циклопропена IV соответственно.

Изучена регио- и стереоселективность реакций циклоприсоединения и эксперимен тальные данные сопоставлены с теоретическими расчетами.

Исследованы некоторые перегруппировки и процессы раскрытия гетероциклического фрагмента в молекулах V–VII.

Исследование выполнено при поддержке РФФИ: грант 12-03-01008-a.

  НАНОРАЗМЕРНЫЕ ЧАСТИЦЫ И ИОННЫЕ ЖИДКОСТИ В СИНТЕЗЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ Макаев Ф.З., Стынгач Е.П., Болдеску В.В., Влад Л.А., Погребной С.И., Сукман Н.С., Погребной В.С., Радул О.М., Звягинцева М.М.

Институт химии АН Молдовы, Академическая 3, MD-2028 Кишинев, Молдова flmacaev@cc.acad.md Наноразмерные частицы органической и неорганической природы все больше и больше входят в человеческую жизнь в виде материалов используемых в промышленности, быту и медицине. В последнем случае, например, доставка лекарственных веществ с участием наноразмерных частиц имеет свои преимущества при лечении ряда инфекционных заболеваний. К ним относятся возможность уменьшения эффектов системной токсичности, достижимость высоких концентраций лекарственного вещества на уровне очагов поражения, и др. Высокая реакционная способность наноразмерных оксидов металлов позволяет уменьшить их количество при проведении ряда реакций с их участием, что, безусловно, снижает химическую нагрузку на окружающую среду. Другим перспективным направлением исследований сегодняшнего дня является химия расплавов солей имидазола, которые принято называть «ионными жидкостями». Ионные жидкости обладают ценными для химических технологий свойствами: они стабильны, не летучи, не горючи, хорошо растворяют неорганические, органические и металлоорганические соединения, газы, могут быть регенерированы и использованы повторно. Кроме того, ионные жидкости открывают новые возможности в органическом синтезе: подбором подходящей комбинации катиона и аниона можно в широких пределах регулировать полярность, сольватирующую способность и каталитические свойства ионных жидкостей и тем самым влиять на селективность реакции. В докладе будут представлены результаты исследований по синтезу биологически активных веществ с использованием наноразмерных частиц органической и неорганической природы, так и новых ионных жидкостей [1-4].

Работа выполнена при финансовой поддержке гранта 07 STCU.A/# 1. Prodius D., Macaev F., Stingaci E., Pogrebnoi V., Mereacre V., Novitchi G., Kostakis G. E., Anson C. E., Powell A. K. Catalytic “Triangles”: Binding of Iron in Task-Specific Ionic Liquids. Chemical Communications. 2013, 49, 1915-1917.

2. Macaev F. Green chemistry protocols: specific ionic liquids as recyclable reagents, catalysts, solvents and extractors. In «Environmental Security Assessment and Management of Obsolete Pesticides in Southeast Europe», Eds. L.Simeonov, F. Macaev and B. Simeonova, SPRINGER Science+Business media B.V. 2013, p. 313-331.

3. Dulcevscaia G., Kravtsov V. CH., Macaev F. Z., Duca GH.G., Stingachi E.P., Pogrebnoi S.I., Boldescu V.V., Clapco S. F., Tiurina J. P., Deseatnic-Ciloci A. A., Lipkowski J., Shi-Xia Liu, Decurtins S., Baca S. G. New Copper(II) Complexes with Isoconazole: Synthesis, Structures and Biological Properties. Polyhedron, 2013, 52,106- 4. Boldescu, V.;

Bratu, I.;

Borodi, GH.;

Kasco, I.;

Bende, A.;

Duca, GH.;

Macaev, F.;

Pogrebnoi, S.;

Ribkovskaia, Z. Study of binary systems of -cyclodextrin with a highly potential anti-mycobacterial drug. J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem. 2012, 74 (1-4) 129 135.

  АНТРАХИНОНЫ РАСТЕНИЙ И ПРОДУКТЫ ИХ МОДИФИКАЦИИ.

БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ Музычкина Р.А., Корулькин Д.Ю.

Казахский национальный университет имени аль-Фараби, Казахстан, 050038, г.Алматы, пр. Аль-Фаараби, 71;

e-mail: rmuz@mail.ru Многообразие природных производных антрахинона обусловлено наличием в их структуре от одного до восьми заместителей, их природой, расположением. Степенью окисленности колец. Наиболее часто в растениях встречаются соединения, содержащие – или -ОН, ОСН3, СН3, СН2ОН, СНО, СООН, пренил-, углеводные заместители.

Содержание антрахинонов меняется по фазам вегетации растений, в зависимости от возраста, мест и условий произрастания.

Они содержатся в растениях семейств Rubiaceae, Polygonaceae, Liliaceae, Rhamnaceae, Leguminosae и др., а также в плесенях, лишайниках, грибах, насекомых, морских животных, водорослях, меньше в червях и т.д.

Наибольшая биологическая активность выявлена у гликозидированных, димерных, восстановленных форм и у антрациклиновых антибиотиков.

Производные антрахинона имеют практическое значение как промышленные красители, пигменты, люминофоры, аналитические реагенты, средства химической защиты растений.

Около 60 индивидуальных и суммарных антраценовых препаратов давно и успешно используются в народной и официальной медицине различных стран. Более 400 растений 120 семейств используются самостоятельно или в составе различных лечебных «сборов», бальзамов, таблетированных форм. Это свидетельствует о достаточно богатой сырьевой базе для создания препаратов, действующим началом, в которых могут быть различные формы антрахиноновых молекул.

Установлено их противовоспалительное, противоопухолевое, антиастматическое, антигельминтное, зудоуспокаивающее, амебицидное, бактерицидное и бактериостатическое, иммуностимулирующее, радиосенсибилизирующее, антидерматическое действие. Они используются при язвенных болезнях желудка и двенадцатиперстной кишки, при ожогах и обморожениях, являются репеллентами для термитов, гормональными и рострегулирующими средствами для растений.

Синтетические аналоги обладают более выраженной направленностью действия и более широким спектром биологической активности. Как правило, токсичность таких соединений низкая, они быстро выводятся из организма не вызывая побочных явлений.

Вышесказанное свидетельствует о перспективности скрининга БАВ в ряду производных антрахинона.

Химическая модификация целесообразна на основе заведомо биологически активных молекул, с одной стороны, и доступных – с другой.

Полученные продукты могут быть использованы самостоятельно, так как проявляют разностороннюю биологическую активность, либо в качестве промежуточных для дальнейших трансформаций структуры.

Показано, что биологически активные соединения можно получать в одностадийных реакциях с высокой степенью селективности, например, селективное каталитическое восстановление С=О, С=С, СС, С=, С и нитрогрупп и электрохимическое окисление СН3С(О)НСООН, нуклеофильный обмен С=О и ОН групп и электрофильное замещение по ароматической системе молекул.

Выявлены новые для оксиантрахинонов направления в реакциях, например, винилирование при взаимодействии с ацетиленом и его аналогами, С-гликозидирование   по боковой цепи, ацилирование аминокислотами и производными кислот фосфора (III и V), получение моно- и диаддуктов с реактивами Гриньяра,, и - сульфирования в условиях реакции сульфитирования, конденсации с образованием различного типа связи между мономерами, уреидо- и тиоуреидопроизводных, получение пиримидиноантронов и пр.

Комплексными биологическими исследованиями показано, что ряд азот-, серу- и фосфорпроизводных указанных выше оксиантрахинонов значительно превосходит по активности известные радиопротекторы при облучении - квантами 137Cs.

Соли сульфокислот защищают растения от действия ионизирующего излучения. В условиях пролонгирования лучевой энергии 137Cs фосфорсодержащие производные названных выше оксиантрахинонов способствуют более раннему и полному восстановлению процессов кроветворения и адренокортикальной системы в постлучевом периоде.

Фосфаты хризофанола и эмодина влияют на всхожесть семян, стимулируют или угнетают рост отдельных частей растений, что может найти применение в селекции и в борьбе с сорняками.

Нитро-, уреидо-, алкилтио-, сульфопроизводные и фенилгидразоны активны против возбудителей мучнистой росы огурцов, головни проса, пшеницы. Значительно активнее, по сравнению с аналогами по действию, в отношении рисового долгоносика, злаковой тли, сухой гнили картофеля.

Более 60 соединений различного типа обладают микоцидной и бактерицидной активностью, бактериостатическим и антивирусным действием. Хризофанол проявляет гормональную активность в отношении вики, салатов и других пищевых культур.

При комбинированном воздействии различными азотсодержащими производными эмодина, фисциона и хризофанола с облучением достигается 96% торможение роста опухолей или полный некроз их с заменой рубцевой тканью.

Создан антидерматический препарат для лечения псориаза, герпеса, некоторых форм экземы, пригодный для лечения не только взрослых, но и детей. Препарат разрешен к медицинскому применению и промышленному выпуску министерствами здравоохранения России и Казахстана, включен в Государственные реестры двух государств.

  СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ СОЗДАНИЯ СИНТЕТИЧЕСКИХ ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ ДЛЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ Г.В.Пономарев, О.И.Койфман ФГБУ «ИБМХ» РАМН, Москва ИХТУ, Иваново В докладе проведена оценка синтетических исследований в области создания эффективных фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии как в нашей стране, так и за рубежом.

Анализ публикаций по получению и использованию фотосенсибилизаторов (ФС) свидетельствует о том, что основным синтетическим направлением в ближайшем будущем в области химии ФС будет создание полусинтетических продуктов на основе хлорофилла а и бактериохлорофилла. Поэтому наиболее важным в этом направлении будет создание основы всех последующих исследований — разработка наиболее оптимальных схем получения исходных полупродуктов — метилфеофорбида а, хлорина е6 и бактериофеофорбида. В докладе рассмотрены варианты технологических схем получения этих соединений, а также реальных препаратов на их основе — ФОТОДИТАЗИНА, РАДАХЛОРИНА, ФОТОЛОНА и зарубежных ТАЛАПОРФИНА и ТУКАДА. Показаны пути модификации таких соединений, приводящие к интересным результатам.

Другим, не менее важным, направлением является возврат к использованию ФС так называемого первого поколения — классическим порфиринам и их металлокомплексам для использования в ФДТ нераковых заболеваний и получаемых из них синтетических хлоринов типа ФОСКАНА и бактериохлорина типа ТЕТРАТОЗИЛАТА ТЕТРАПИРИДИНИЙПОРФИНА.

Создание композиций (ковалентных и нековалентных) исходя из известных и модифицированных, ныне существующих ФС с наночастицами — реальный вариант получения более эффективных ФС не только для ФДТ, но также и для более продвинутых технологий, например, СДТ (сонодинамической терапии) и других.

  ТРИАЗАВИРИН – ПРОТИВОВИРУСНЫЙ ПРЕПАРАТ НОВОГО ПОКОЛЕНИЯ Русинов В.Л. 1,2, Киселев О.И. 3, Чарушин В.Н.1,2, Чупахин О.Н.1, Уральский федеральный университет им. первого Президента России Б.Н. Ельцина, 620002 Екатеринбург, ул. Мира, 19,v.l.rusinov@ustu.ru Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН, 620041 Екатеринбург, ул. С. Ковалевской, Научно-исследовательский институт гриппа, 197376, Санкт-Петербкрг, ул. Профессора Попова, 15/ Высокая полиэтиологичность и контагиозность вирусных инфекций, высокая изменчивость вирусов и появление особо опасных агентов диктует необходимость разработки и практического внедрения новых эффективных средств профилактики и лечения вирусных заболеваний. На базе нового класса соединений, обладающих противовирусным действием – азоло-1,2,4-триазинов с мостиковым атомом азота, обладающих структурным сходством с биогенными пуринами и способных имитировать их в метаболических процессах, разработан оригинальный противовирусный препарат Триазавирин (натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин 7(4Н)-он, дигидрат 1).

Основные методы синтеза препарата включают аннелирование 1,2,4-триазинового цикла к 1,2,4-триазольному за счет взаимодействия диазо-1,2,4-триазола 2с нитроуксусным или нитромалоновым эфирами 3, 4.

EtOOC NO Na2CO3, C2H5OH, H2O O NO N N N NH NN NaNO CH3S CH3S CH3S HCl N N N + N N NH2 N Na+ 2 EtOOC NO COOEt Na2CO3, C2H5OH, H2O Доклинические исследования в системах in vitro и in vivo Триазавирина показали, что он обладает высокой противовирусной активностью в отношении штаммов вируса гриппа, в том числе птичьего и свиного происхождения, вирусов клещевого энцефалита, лихорадки Западного Нила и ряда других вирусных инфекций. При экспериментальной гриппозной инфекции у мышей препарат в диапазоне доз 50-100 мг/кг при лечебно профилактической схеме введения обеспечивал высокую степень защиты инфицированных животных и значительно увеличивал продолжительность их жизни.

Индекс защиты при использовании Триазавирина у мышей инфицированных вирусом гриппа А, составил 70-75%, вирусом гриппа В -65%, вирусом клещевого энцефалита 60 65%, вирусом лихорадки Западного Нила – 60%)   I Фаза клинических исследований Триазавирина (2009 г., клиника НИИ гриппа, г.

Санкт-Петербург) на 45 волонтерах показала хорошая переносимость препарата Триазавирин. Ни в одном случае не выявлено развития нежелательных явлений, связанных с приемом препарата. Применение препарата Триазавирин не оказывает патологического влияния на состояние жизнеобеспечивающих органов и систем организма.

II Фаза клинических исследований по оценке эффективности Триазавирина, проведенная в период эпидемии гриппа 2010 г (114 пациентов, клиники НИИ гриппа и СПбГМУ г. Санкт-Петербург) показала, что использование препарата в этиотропной терапии гриппа способствует сокращению продолжительности основных симптомов заболевания (интоксикации, лихорадки, катаральных симптомов), снижению частоты развития осложнений и объема симптоматической терапии. На фоне приема Триазавирина значительно снижается уровень повторного выделения вирусов гриппа А и В. Так, сроки нормализации температуры и лихорадочный период в группах лечения сокращались более чем в два раза по сравнению с группой получавшей плацебо. При этом не наблюдалось существенной разницы в продолжительности симптомов между пациентами с гриппом А и пациентами с гриппом В. Уровень повторного выделения вирусов гриппа на 5-е сутки у пациентов принимавших Триазавирин составил 0% для гриппа А и 8% для гриппа В против 85% в контрольной группе.

Возможные варианты метаболизма Триазавирина в организме включают окисление под действием оксидаз до сульфонов 5 и сульфоксидов 6, восстановление нитрогруппы под действием редуктаз до 2-метилтио-6-амино-1,2,4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7(4Н) она, а также взаимодействие с белками, содержащими HS-фрагменты. Приводятся данные о химическом, биохимическом моделировании этих процессов и варианты механизма действия препарата.

O NO O NN S N N H3C N O H NO NN [O] CH3S N N O N Na+ NO O NN S H3C N N [H] O N 6H O NH NN CH3S N N N 7H   НАНОБИОКОМПОЗИТЫ ДИАГНОСТИЧЕСКОГО И ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ Сухов Б.Г., Трофимов Б.А.

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского СО РАН, sukhov@irioch.irk.ru В Иркутском институте химии им. А.Е. Фаворского СО РАН реализован и в течение последнего десятилетия успешно развивается оригинальный подход к самоорганизации гибридных неоргано-органических наноструктур, обладающих комплексом уникальных физико-химических и биологических свойств. Этот подход к направленному синтезу нанокомпозитов многоцелевого биомедицинского назначения (как для диагностики, так и для терапии) основан на специфической адсорбции оригинальных природных и синтетических полимеров на поверхности растущих из раствора наноядер различных неорганических и органических материалов. Полученные таким образом агрегативно высокоустойчивые нанобиокомпозиты представляют собой инкапсюлированные в трехмерный полимерный экран наноразмерные ядра металлов, металлохалькогенидов, других химических элементов и их соединений, а также нанокристаллы органических фармаконов, и проявляют уникальный синергизм свойств оригинальных полимеров (водорастворимость, биосовместимость, оптическая активность, мембранотропность по отношению к живой клетке, иммуномодулирующие, гепатопротекторные и пролонгированные биологически активные свойства и др.) со специфическими физико химическими, биологическими и фармакологическими свойствами наноразмерных ядер.

Перечисленные свойства получаемых нанобиокомпозитов можно закономерно комбинировать в широких пределах, получая материалы с необычным комплексом заданных физико-химических и биологических свойств, необходимых для нового качественного уровня неинвазивной диагностики и лечения в биомедицине.

Работа выполнена при финансовой поддержке Президентской Программой РФ для поддержки ведущих научных школ (грант НШ-1550.2012.3), Сибирским отделением РАН (партнерский интергационный проект СО РАН, УрО РАН и ДВО РАН № 1, междисциплинарные интеграционные проекты СО РАН №№ 85, 134, интеграционный проект СО РАН и Монгольской академии наук № 4), РФФИ (грант 12-03-90433-Укр_а).

  ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ НА ОСНОВЕ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ИЗ ФЛОРЫ ЦЕНТРАЛЬНО-АЗИАТСКОГО РЕГИОНА Сыров В.Н., Сагдуллаев Ш.Ш.

Институт химии растительных веществ им. акад. С.Ю. Юнусова АН РУз, Ташкент, проспект Мирзо Улугбека, 77, Узбекистан zainab@icps.org.uz Многие виды растений, произрастающие в центрально-азиатском регионе с давних пор широко используются в народной медицине. Выделение основных действующих веществ этих растений, ответственных за биологическую активность, изучение их фармакологических свойств позволило за последние годы создать ряд эффективных медикаментозных средств. На основе алкалоидов из различных видов Aconitum созданы антиаритмические препараты: аллапинин, аксаритмин. Выделенный из Erysimum diffusum (введен в культуру) сердечный гликозид эризимозид представляет собой эффективное кардиотоническое, а выделенный из растений рода Astragalus циклоартановый гликозид циклосиверсиозид F кардиопротекторное средство. Определенный успех достигнут в создании эффективных гипохолестеринемических и антиатеросклеротических препаратов (на основе лактона леукомизина из Artemisia leucodes препарат олигвон, на основе суммы флавоноидов из Thermopsis alterniflora препарат флатерон, на основе одного из ротеноидных гликозидов плодов Amorpha fruticosa глирофам). Сложные эфиры терпеноидных спиртов, выделенные из Ferula tenuisecta (ферутинин, тенуферидин) стали основой создания первого в мире эффективного фитоэстрогенного препарата тефэстрола. Фитоэкдистероиды из Rhaponticum carthamoides и Ajuga turkestanica легли в основу созданных препаратов тонизирующего, адаптогенного и актопротекторного действия экдистена и аюстана (на основе фитоэкдистероидов также созданы:


биологически активная добавка к пище, проявляющая общеукрепляющее действие эксумид и субстанция, оптимизирующая метаболизм в коже жистенин). Для лечения заболеваний гепато-билиарной системы разработаны: желчегонный препарат протопин (на основе алкалоида из Fumaria vaillantii) и гепатозащитный препарат фланорин (на основе суммы флавоноидов из Pseudosophora (Vexibia) alopecuroides). Алкалоиды дезоксипеганин из Peganum harmala и галантамин из Ungernia Victoris стали основой создания высокоэффективных антихолинэстеразных препаратов дезоксипеганина и радалина соответственно. Широкую известность в качестве лекарственных средств получили: природная сумма протеолитических ферментов - кукумазим, выделенная из высушенного млечного сока Carica papaya, культивируемого в местных условиях, кавергал сумма полимерных проантоцианидинов коры дуба Quercus robur - как антигипоксическое средство и цинарозид флавоноид из Ferula varia как гипоазотемическое средство.

В настоящее время также продолжают разрабатываться различные лекарственные препараты (гипогликемические, противовоспалительные, иммуномодулирующие, транквилизирующие, пребиотические, антигельминтные и др.) на основе тритерпеновых и стероидных сапонинов, витастероидов, иридоидов, олигосахаридов, лактонов.

Проводимая работа позволит значительно повысить удельный вес эффективных фитопрепаратов в арсенале современной практической медицины.

  МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ И ХИМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЗОЛЬ–ГЕЛЬ СИНТЕЗА ФОРМАКОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ГИДРОГЕЛЕЙ НА ОСНОВЕ ПОЛИОЛАТОВ БИОГЕННЫХ ЭЛЕМЕНТОВ Чупахин О.Н., Хонина Т.Г.

ФГБУН Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН, г. Екатеринбург, ул. С. Ковалевской, 22, ул. Академическая, 20, е-mail: khonina@ios.uran.ru В докладе будут рассмотрены методологические подходы к золь–гель синтезу фармакологически активных гидрогелей на основе биосовместимых прекурсоров – полиолатов биогенных элементов (производных полиолов, разрешенных к применению в медицине).

Также будут представлены результаты новых разработок в области лекарственных средств топического применения: кремний-, цинк- и титансодержащие полиолатные гидрогели, проявляющие противовоспалительное, ранозаживляющее, регенерирующее и транскутанное действие [1, 2].

Особое внимание будет уделено рассмотрению химических аспектов золь–гель синтеза, включающих закономерности, механизм образования и структуру синтезированных гидрогелей [3].

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ – проект № 10-03-96072-р_урал_а и Президиума РАН – программа № 12-П-3-1030.

1. Пат. РФ 2458929;

Бюлл. изобрет., 2012, 23.

2. Пат. РФ 2470640;

Бюлл. изобрет., 2012, 36.

3. T.G. Khonina, A. P. Safronov, E.V. Shadrina, M.V. Ivanenko, A.I. Suvorova, O.N.

Chupakhin, J. Colloid Interface Sci. 365 (2012) 81.

  АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ФТОРХИНОЛОНОВОГО РЯДА И ИХ АНАЛОГИ: СИНТЕЗ И МЕДИЦИНСКАЯ ПРАКТИКА Чарушин В.Н.1,2, Котовская С.К.1,2, Носова Э.В. Институт органического синтеза им. И. Я. Постовского УрО РАН, 620990 Екатеринбург, ул. С. Ковалевской 22;

e-mail: charushin@ios.uran.ru Уральский федеральный университет им. первого Президента России Б.Н. Ельцина, 620002 Екатеринбург, ул. Мира Производные 4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, так называемые хинолоны, известны с начала 60-х годов, однако хинолоны первого поколения (налидиксовая кислота, оксолиниевая кислота, пипемидиевая кислота и др.), не содержали фтора и были активны в отношении лишь ограниченного ряда бактериальных инфекций. Модификация ядра фторхинолоновой структуры, связанная с введением в молекулу атома фтора, обеспечила значительное улучшение антимикробных свойств и открыла новые перспективы в клиническом лечении инфекций.

По уровню активности и спектру антибактериального действия фторхинолоны превосходят многие антибиотики, в том числе цефалоспорины третьего поколения, и другие химиотерапевтические средства. Благодаря влиянию на процессы размножения бактерий путем ингибирования бактериальной ДНК-гиразы - фермента, отвечающего за разрыв и восстановление двойной спирали ДНК, фторхинолоны обладают высокой антибактериальной активностью. Крайне важно, что механизм действия фторхинолонов отличен от механизмов действия других групп антибактериальных препаратов (цефалоспоринов, аминогликозидов и др.), что позволяет эффективно использовать их для лечения инфекционных заболеваний, вызванных резистентными к этим препаратам штаммами.

Cовременный арсенал терапевтических средств борьбы с бактериальными инфекциями уже трудно представить без впечатляющего семейства фторхинолоновых препаратов. Наиболее известными представителями фторхинолонов являются ципрофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин, гатифлоксацин (бициклические производные), а также левофлоксацин, пазуфлоксацин, прулифлоксацин (полициклические производные).

Основными направлениями структурной модификации хинолонов являются: введение новых заместителей в различные положения, аннелирование гетероколец к различным граням фторхинолонового остова, а также получение их гетероаналогов.

O O Y R O COOH F F COOH F COOH O O N N N N S R N O N X 8 R R Me Me прулифлоксацин бициклические [i,j]-аннелированные ([a]-аннелированный фторхинолоны фторхинолоны фторхинолон) В ряду полициклических фторхинолонов найдены не только антибактериальные агенты с широким спектром действия и более эффективные, чем бициклические, но и соединения, обладающие противовирусной, противоопухолевой и туберкулостатической активностью.

Тенденции развития современного фармацевтического рынка во всем мире связаны с   переходом к применению энантиомерно чистых (оптически активных) лекарственных препаратов. В этой связи, особое внимание уделяется самому прогрессивному, так называемому «асимметрическому» синтезу оптически активных препаратов фторхинолонового ряда. Одним из наиболее ярких достижений в области создания фторхинолонов является разработка препарата левофлоксацина. Левофлоксацин представляет собой S-стереоизомер офлоксацина и является перспективным химиотерапевтическим препаратом с бактерицидным типом действия и широким антимикробным спектром.

Для синтеза левофлоксацина за рубежом применяются технологии, основанные на использовании дорогостоящих оптически активных (хиральных) реагентов, таких как 2 (S)-аминопропанол, процессов восстановления с использованием хиральных катализаторов, или на хроматографическом разделении рацематов с помощью специальных хиральных сорбентов. В основе оригинальной технологии лежат различия в скоростях реакций с участием индивидуальных энантиомеров. В ИОС УрО РАН создана технология получения субстанции левофлоксацина, основанная на кинетическом разделении ключевого интермедиата: оптических антиподов частично гидрированного метилбензоксазина, - в реакциях с хиральным напроксен хлоридом [1-3].

O F F CO2H F N.1/2 HOH N N O N O H3C CH Левофлоксацин Некоторые представители семейства фторхинолонов ингибируют топоизомеразу II – важный фермент для осуществления репликации – и перспективны для создания противоопухолевых препаратов. Самым многочисленным видом фторхинолонов, проявляющих противоопухолевую активность, являются хинобензоксазины.

Фторхинолоны ингибируют ДНК-гиразу микобактерий и имеют существенное значение для терапии рифампицин- резистентного туберкулеза.

O O O O O O COOH F F F COOH OH OH H2N N N R N N N HN H2N O O Cl O CHF F Гареноксацин Ситафлоксацин Пазуфлоксацин Хинобензоксазины В ряду фторсодержащих хиназолинонов – аза-аналогов фторхинолонов – выявлены производные с антибактериальной, противовирусной и противоопуолевой активностью.

Разработаны эффективные подходы к синтезу и модификации новых фторсодержщих хиназолинонов.

1. Charushin V.N., Gorbunov E.B., Rusinov G.L., Likholobov V.A., Rodionov V.A. Pat RU 2434005 (2011).

2. Chupakhin O.N., Krasnov V.P., Levit G.L., Charushin V.N., Korolyova M.A., Tzoi E.V., Lee H.S., Park Y.J., Kim M.H., Kim K.C. Pat. KR20000047396 (2000).

3. Krasnov V.P., Levit G.L., Gruzdev D.A., Matveeva T.V., Chulakov E.N., Charushin V.N.

Pat RU 2434004 (2011).

  ЭЛЕКТРОХИМИЧЕСИЕ МЕТОДЫ В БИОМЕДИЦИНСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ Шумянцева В.В., Булко Т.В., Супрун Е.В., Агафонова Л.Е., Кузиков А.В., Чаленко Я.М., Шумков А. А., Арчаков А.И.

ФГБУ «ИБМХ» РАМН, ул. Погодинская, д. 10, 119121 Москва Разработаны методы электрохимического анализа в следующих областях клинической биохимии:

Анализ электрокаталитической активности цитохромов Р450 2В4, 1А2, 3А4, 51b (стерол-14б-деметилазы Mycobacterium tuberculosis CYP51b1), 11А1 (P450scc), 17А1, ВМ3. Проведено исследование влияния субстратов, ингибиторов, витаминов группы В (В1, В2, В6) и витаминов-антиоксидантов (витамин С, А и Е) на электрокаталитические свойства цитохромов Р450 [1].

Электрохимический иммуноанализ плазмы крови для диагностики инфаркта миокарда (ОИМ). Предел обнаружения миоглобина составляет 10-8 г/мл (5,6 10-10М). Разработан метод анализа тропонина I на основе анализа сигналов наночастиц золота или серебра с помощью инверсионной вольтамперометрии с пределом обнаружения 10-10 г/мл (4,25 10 М) [2].

Проведена статистическая обработка электрохимических параметров профилирования плазмы крови здоровых доноров и пациентов с ОИМ на электродах без антител с использованием хемометрических подходов [3].


Разработан метод анализа биоаффинных взаимодействий пары аптамер – тромбин на основе анализа сигналов наночастиц золота или серебра с помощью инверсионной вольтамперометрии [4].

Разработаны методы прямой регистрации электрохимической активности бактериальных клеток E. coli JM109 для оценки антибактериальных свойств лекарственных препаратов [5].

С помощью кварцевых кристаллических микровесов (QCM) исследована кинетика биоаффинных взаимодействий кардиомаркеров с антителами в плазме крови человека [6].

Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки РФ (№ 8806) и РФФИ (№12-04-31329) 1. Victoria V. Shumyantseva, Tatiana V. Bulko, Elena V. Suprun, Yaroslava M. Chalenko, Michail Yu.Vagin, Yurii O. Rudakov, Marina A. Shatskaya and Alexander I. Archakov, Electrochemical investigations of cytochromes P450. Biochem Biophys. Acta, Proteins and Proteomics, 2011, 1814, 94- 2. Elena Suprun, Tatiana Bulko, Alexander Lisitsa, Oksana Gnedenko, Alexis Ivanov, Victoria Shumyantseva, Alexander Archakov, Electrochemical nanobiosensor for express diagnosis of acute myocardial infarction in undiluted plasma, Biosens. Bioelectron. 2010, 25, 1694 3. Elena V. Suprun, Anatoly A. Saveliev, Gennady A. Evtugyn, Alexander V. Lisitsa, Tatiana V. Bulko, Victoria V. Shumyantseva, Alexander I. Archakov, "Electrochemical approach for acute myocardial infarction diagnosis based on direct antibodies-free analysis of human blood plasma", Biosensors and Bioelectronics, 2012, 33, 158– 4. Elena Suprun, Victoria Shumyantseva, Svetlana Rakhmetova, Svetlana Voronina, Sergey Radko, Nikolay Bodoev, Alexander Archakov, Label-free electrochemical thrombin aptasensor based on Ag nanoparticles modified electrode. Electroanalysis, 2010, 22, 1386   5. Yaroslava Chalenko, Victoria Shumyantseva, Svetlana Ermolaeva, Alexander Archakov, Electrochemistry of Escherichia coli JM109: Direct electron transfer and antibiotic resistance. Biosensors and Bioelectronics, 2012, 32, 219– 223.

6. Агафонова Л.Е., Лисица А.В., Шумянцева В.В., Арчаков А.И. Пьезокварцевый иммуносенсор для анализа плазмы крови пациентов, больных инфарктом миокарда, и ранней клинической диагностики. Медицинский академический журнал. 2012. Т.12, № 4, С. 22-24.

  УСТНЫЕ ДОКЛАДЫ     ОПРЕДЕЛЕНИЕ ДИОКСИНОПОДОБНЫХ КСЕНОБИОТИКОВ ДЛЯ ОЦЕНКИ ПОСЛЕДСТВИЙ ПОВЫШЕННОЙ И ФОНОВОЙ ЭКСПОЗИЦИИ Амирова З.К.1, Халилов Р.Р.1, Галимов Ш.Н. 2, Курчатова Н. Н. ГБУ Башкирский республиканский научно-исследовательский экологический центр, 450075, г. Уфа, проспект Октября, 147, 347-231-05-03, ecocnt@ufanet.ru Башкирский государственный медицинский университет, 450000, г. Уфа, ул. Ленина, З. 347-222-62- Центр глазной и пластической хирургии. Отдел клинической и лабораторной диагностики 450075, г. Уфа, ул. Р.Зорге, 67/1.. Тел. (347) 232 99 42.

Наиболее сложной задачей при проведении медико-эпидемиологических и экотоксикологических исследований при стандартной схеме исследования "доза-эффект", является оценка полученной дозы диоксинов и диоксиноподобных соединений человеком, испытуемой группой, населением, проживающим в зонах риска. Наличие достоверных количественных данных по уровню экспозиции человека и животных позволяют в экотоксикологическом эксперименте оценить отдаленные последствия экспозиции как на высоком, так и на фоновом уровне.

Эти трудности связаны, во-первых, с многообразием гомологов и изомеров как собственно ПХДД/Ф, так и их аналогов и их бром- и хлор-бром-производных (ПХБ-ВОЗ, ПБДЭ, ПББ). Для определения соединений этих классов требуется решение ряда проблем, связанных с разделением целевых изомеров, которая решается применением высокоэффективной капиллярной газовой хроматографии с использованием колонок с неподвижной фазой высокой полярности и полярной, с высоким содержание CN-групп и масс-спектрометрии высокого разрешения (не менее 50.000-80.000 в статическом режиме и динамическом не менее 10.000), пороговая чувствительность регистрирующего прибора должно быть, по крайней мере, не выше 10 фг. При количественном анализе используют внутренние стандарты для контроля процессов и извлечения, потерь при экстракции и собственно количественного анализа.

Определение диоксиноподобных ксенобиотиков в сыворотке, плазме, цельной крови, в грудном молоке, жировой и других тканях (сперма, плацента и др.) человеческого организма является на сегодняшний день наиболее распространенным методом оценки зараженности популяции и отдельных индивидуумов.

В России известны когорты высокой профессиональной экспозиции, для которых медико-эпидемиологические исследования сопровождались измерениями текущего уровня диоксинов в крови, экстраполяция которых на время инцидента позволяет оценить интенсивность поражающего воздействия. Исследования, проведенные в РФ, позволили выявить проблемные зоны диоксинового поражения [1,2].

Таблица 1. Группы диоксинового риска в России, TEQ ПХДД/Ф, пг/г липидов крови Город РФ Когорта Доноры ПХДД/Ф Уфа Рабочие Химпром (2,4,5-Т, ТХФ) n=138 179- Уфа Химики-синтетики (2,3.7,8-ТХДД) n=4 189- Сыктывкар Рабочих ЦБК n=20 40, Шелехово когорта пожарных n=41 13,0-35, Новочебоксарск. Рабочие Химпром n=5 8,8-18, Усолье-Сибирское Рабочие Химпром n=5 43, Чапаевск Рабочие (ГХЦГ, ГХБ, ПХФ) n=14 421,   В уфимской когорте экспериментально подтвержденных высокоэкспонированных ПХДД/Ф доноров были проанализированы генеалогические и социально демографические данные для двух поколений их потомства (247 рабочих, 314 детей и внуков). Исследования подтвердили факт нарушения вторичного соотношения полов новорожденных, выявленный в когорте Севезо в аналогичном исследовании [3]. В третьем поколении на период исследований наблюдалось двухкратное превышение нормы (числа мальчиков, рожденных от сыновей экспонированных доноров [4].

Для 22 человек из уфимской когорты была проведена оценка иммунного статуса с параллельной химико-аналитической оценкой уровня контаминации организма ПХДД/Ф [5]. Уровень контаминации составил 126 ppt TEQ ПХДД/Ф в когорте и 64 ppt для контрольной группы. У контаминированных лиц когорты было обнаружено статистически значимое увеличение числа лимфоцитов, экспрессирующих антиген CD10 (CALLA/J5), характерный для фенотипически незрелых форм и являющийся мембранной энкефалиназой, что свидетельствует о длительном нарушении процесса созревания клеток и изменения кинетики стадиоспецифических маркеров дифференцировки или аномальной экспрессии фермента в результате изменения биохимизма клеточной мембраны, обусловленными воздействием ксенобиотика. Интерес представляет также химико биологическое обследование уфимского случая “профессионально контаминированная ПХДД/Ф мать – три дочери”, поскольку в литературе присутствуют публикации, свидетельствующие о нарушении состояния здоровья и изменении значений иммунологических показателей у потомства экспонированных матерей [6].

Проведены исследования по отклику биологических индикаторов состояния репродуктивного здоровья на уровень экспозиции ксенобиотиками в тканях и секретах репродуктивных органов (плаценте, цервикальной слизи, амниотической, фолликулярной и семенной жидкости). В исследуемую группу вошло 565 человек в возрасте 26-40 лет, проживающих в промышленных городах Башкирии. Обследование мужчин включало анализ спермограммы и определение в сперме ПХДД/Ф [7]. Сравнительный анализ качественных и количественных характеристик эякулята выявил ряд важных особенностей сперматогенного статус, фактически у двух третей мужчин, включенных в группу наблюдения, имелся тот или иной вид патологии спермограммы. В лабораторных экспериментах было выявлено, что хроническое поступление ПХБ приводило к изменениям клеточного состава и функциональных характеристик эякулята у крыс [6].

1. Проект национального плана выполнения Российской Федерацией Стокгольмскй конвенции о стойких органических загрязнителях // АНО «ЦМП». - М., 2011. - 240 с.

2. Ревич Б.А. //Горячие точки химического загрязнения окружающей среды и здоровье населения России. М.: Общественная палата РФ, 2007. - 192 с.

3. Mocarelli P., Brambilla P., Gerthoux P. M., Jr., Patterson D. G.;

Needham L. L. // The Lancet.

1996, 348, 10, р. 409.

4. J. Ryan, Z. Amirova, G. Carrier // Environ. Health Persp., 2002. 110, 11, p. 699.

5. Н.Н. Курчатова Иммунологические нарушения у лиц с высоким уровнем контаминации 2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-диокином и родственными соединениями. Дис. канд. биол.

наук, Челябинск, 6. Э.А.Круглов, З.К.Амирова, Ш.Н.Галимов, Н. Н. Курчатова //Методы определения диоксинов и родственных соединений и их применение в медицине для оценки последствий воздействия на здоровье человека на системном уровне.- В монографии “Химический анализ в медицинской диагностике “. Изд. «Наука», М., 2010. 500 стр.

7. Галимов Ш.Н., Амирова З.К., Галимова Э.Ф. // Пробл. репродукции. 2005. №.2. с. 19.

    СИНТЕЗ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 1,3-ГЕКСАГИДРОПИРИМИДИНА Бадамшин А.Г., Дмитриев И.Н., Латыпова Д.Р., Докичев В.А.

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук, 450054, Уфа, пр. Октября, 71. E-mail: hetcom@anrb.ru Производные гексагидропиримидина являются биологически активными соединениями, обладающими противоопухолевой, антитромбоцитарной, антибактериальной и антиаритмической активностями. Гексагидропиримидиновый фрагмент встречается в алкалоидах вербаметин и вербаметрин В настоящей работе конденсацией ацетоуксусного эфира с формальдегидом и первичными аминами в метаноле при 65оС по реакции Манниха с выходами до 92% получены новые производные гексагидропиримидина 3 и 4. Производные гексагидропиримидина, содержащие фрагменты природных L-аминокислот (глицина, аланина, лейцина, фенилаланина и тирозина) 5 получены с выходами до 72% при проведении реакции в системе AcONa – AcOH при рН 4.

С целью расширения круга оптически активных производных гексагидропиримидина нами были получены 1,3-бис(1-алкил-2-гидроксиэтил)-5 (гидроксиметил)-5-(1-гидроксиэтил)-1,3-гексагидропиримидины 6 восстановлением полученных ранее производных 6 LiAlH4 в среде диэтилового эфира при комнатной температуре.

Продолжая изучать химические превращения гексагидропиримидинов на основе природных аминокислот, нами была исследована реакция восстановительного аминирования гексагидропиримидина, содержащего глициновый фрагмент. Показано,   что при действии на 5-ацетил-5-этоксикарбонил-1,3-бис(этоксикарбонилметил) гексагидропиримидин NH3 в присутствии никеля Ренея происходит не только амидирование всех сложноэфирных групп, но и отрыв ацетильной группы исходного гексагидропирмидина.

O NH O N NH N2H4 NH CO2Et Me O Me O O H H H H 1 N N R O2C N N R MeO2C NH HN Me H2N NH CO2R R CO2Me Me 7 5 Введением в структуру молекулы гексагидропиримидина новых фармакофорных групп, например, пиразольной группы, можно ожидать появления новых видов биологической активности в ряду исследуемых молекул. Так, при кипячении 5-ацетил 5-этоксикарбонил-1,3-бис[1-(этоксикарбонил)этил]гексагидропиримидина с гидразин гидратом в среде этилового спирта в присутствии HCl было получено производное 7, содержащее пиразольную группу. Интересно отметить, что наряду с превращения ацетильной и сложноэфирной групп, находящихся в 5-положении гексагидропиримидинового цикла в пиразольную группу, мы наблюдаем раскрытие NCH2N мостика.

Синтезированные новые производные гексагидропиримидина переданы на испытания на противоопухолевую активность.

Работа выполнена при финансовой поддержке Программы фундаментальных исследований Президиума РАН "Разработка методов получения химических веществ и создание новых материалов" по направлению "Развитие методологии органического синтеза и создание соединений с ценными прикладными свойствами.

      РАЗДЕЛЕНИЕ ЭРИТРО- И ТРЕО-ИЗОМЕРОВ МОНО- И ДИСУЛЬФОКСИДОВ, ПОЛУЧЕННЫХ ИЗ 8-МЕТИЛ-5-[(МЕТИЛ СУЛЬФАНИЛ)МЕТИЛ]-3-ТИАБИЦИКЛО[3.3.1]НОН-7-ЕН-6-ОНА Баева Л.А., Фатыхов А.А., Шакирова Р.М., Ляпина Н.К.

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии Уфимского научного центра РАН Россия, 450054, Уфа, пр. Октября, 71;

e-mail: sulfur@anrb.ru Известно, что энантио- и диастереомерные изомеры обладают разной физиологической и биологической активностью. Ранее окислением 8-метил-5 [(метилсульфанил)метил]-3-тиабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она 1 иодатом калия в уксусной кислоте и пероксидом водорода в ацетоне были получены соответственно моно- 2 и дисульфоксиды 3, которые представляют собой смесь эритро- и трео-изомеров в соотношении 2:1. Найдено, что водорастворимый дисульфоксид 3, обладая низкой токсичностью (LD50 = 2300 мг/кг (17423036 мг/кг) при в/в введении), проявляет противовоспалительную, антиаритмическую и антиоксидантную активность.

O O :

:

S Me S Me S Me 1/ 1/ H2O2, Me2CO KJO3, AcOH O O O S S S O Me Me Me 2a, b 1 3a, b В настоящей работе эритро- и трео-изомеры сульфоксидов 2, 3 были разделены путем хроматографирования на колонке с силикагелем L (70230 меш). Для разделения моносульфоксида 2 в качестве элюентов последовательно использовали систему ацетонтетрахлорметан (3:4) и этанол;

дисульфоксида 3 – смесь хлороформэтанол (1:1) и этанол. Для обоих соединений эритро-сульфоксид элюируется раньше трео-формы. В ЯМР 1Н спектрах обоих диастереомеров моно- 2а, б и дисульфоксидов 3а, б сигналы диастереотопных протонов метиленовой группы С1', находящейся между двумя асимметрическими центрами, представляют собой два дублета при 2.57 и 3.31 (2а), 2.74 и 3.01 (2б), 2.72 и 3.41 (3а), 3.04 и 3.18 м.д. (3б). Разность между сигналами этих протонов у эритро-изомеров ( 0.74 (2a), 0.69 м.д (3a)) больше, чем у трео-форм сульфоксидов ( 0.27 (4а), 0.14 м.д (5а)). Отнесение сигналов в ЯМР 1Н и 13С спектрах изомерных сульфоксидов 2а, б и 3а, б было осуществлено с применением двумерных экспериментов СOSY, NOESY, HSQC и HMBC.

  ГЛИЦИРРЕТОВАЯ КИСЛОТА В КАЧЕСТВЕ СКАФФОЛДА ДЛЯ СОЗДАНИЯ НОВЫХ АНТИДИАБЕТИЧЕСКИХ АГЕНТОВ Балтина Л.А.

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии Уфимского научного центра РАН, 450054, Россия, г. Уфа, проспект Октября, 71;

baltina@anrb.ru Развитие химии растительных тритерпеноидов в последние десятилетия привело к получению целого ряда соединений-лидеров, перспективных для медицины в качестве новых противоопухолевых и противовирусных агентов. Глицирретовая кислота (ГЛК) (1) – основной тритерпеноид солодкового корня является ингибитором 11в гидроксистероид дегидрогеназы типа 1 (11-ГД1) - фермента, ответственного за обмен глюкокортикоидов, в наномолярных концентрациях и поэтому перспективна в качестве скаффолда для конструирования новых терапевтических агентов для лечения диабета типа 2, одного из наиболее распространенных в мире видов метаболических заболеваний.

Зависимость структура-активность производных ГЛК и других тритерпеноидов солодкового корня в отношении 11в-ГД практически не изучена.

Основной целью данной работы является создание библиотеки новых кислородсодержащих производных ГЛК для изучения зависимости структура антидиабетическая активность. Проведены новые синтетические превращения 3-кетонов родственных ГЛК тритерпеноидов солодки (18б-ГЛК, 11-дезоксо-ГЛК, 18,19-дегидро ГЛК и олеан-9,12-диен-30-овой кислоты) по кольцу А с введением дополнительных окси и оксо-функций. Окислением 3-кетонов тритерпеноидов O2 воздуха в t-BuOH в присутствии t-BuOK получены соответствующие олеан-1-ен-2-окси-3-оны (диосфенолы).

Стереоселективным гидроксилированием 3-кетонов и их метиловых эфиров m-CPBA в смеси MeOH-CH2Cl2 в присутствии H2SO4 получены 2б-гидрокси-3-кетоны, восстановление которых NaBH4 привело к образованию 2,3-диолов. Окислением 2 оксикетонов РDС получены 2,3-дионы. Впервые проведены окислительные и скелетные превращения олеан-9(11),12(18)-диен-30-овой кислоты в кольце С (озонолиз, УФ облучение) с получением б-эпоксидов и триена с открытым кольцом С, структура и стереохимия которых была доказана спектрами ЯМР высокого разрешения и 2D спектрами (HMBC, NOESY, COSY, HSQC).

COOH H O HO (1) Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (грант № 11-03-00462) и НШ 7014.2012.3.

  РАЗРАБОТКА БАЗЫ ДАННЫХ ПО ПАРАМЕТРАМ СОСТАВА СЛЮНЫ ЧЕЛОВЕКА Бельская Л.В.

ФГБОУ ВПО Омский государственный университет им. Ф.М. Достоевского Россия, 644077, г. Омск, Проспект Мира, 55а, LudaB2005@mail.ru Перспективное научное направление – поиск неинвазивных методов лабораторной и функциональной диагностики. В этом отношении большой интерес представляет изучение состава и свойств слюны [1–3]. В литературе есть данные по большому числу показателей, полученных при различных патологических состояниях. Четкие критерии нормы и патологии не установлены, поскольку исследования вариабельности показателей ранее не проводилось. Такие исследования требуют: а) продуманной методики формирования контрольной группы из практически здоровых людей;

б) одновременного определения множества показателей каждой пробы с применением стандартизированных методик;

в) корректной статистической обработки результатов;

г) сопоставления результатов с литературными данными. Цель исследования – создание надежной базы данных (БД) по показателям метаболизма, необходимой для отбора воспроизводимых и информативных показателей с последующим установлением их критериальных значений. На первом этапе исследования сформировали контрольную группу (50 человек). Пробы слюны отбирали в утренние часы (время максимальной секреции) в течение 10 минут, после чего центрифугировали при 3000 об/мин. Для каждой пробы по стандартным методикам [5] определяли 20 показателей белкового, углеводного, липидного и минерального обмена, в том числе активность ряда ферментов (см. таблицу).

Показатель Полученные данные Литературные данные [2–4] Минимум и максимум Доверительный показателя интервал 6,39 – 7,67 7,03±0,09 6,8 – 7, рН 0,75 – 2,11 1,23±0,10 1– Кальций, ммоль/л 0,74 – 10,40 4,14±0,65 3,2 – 8, Фосфор, ммоль/л 10,1 – 86,6 36,7±5,1 12,8 – 25, Калий, ммоль/л 10,4 – 69,2 31,6±5,1 4,8 – 30, Натрий, ммоль/л 9,41 – 40,0 19,94±1,79 11,3 – 28, Хлориды, ммоль/л 0,131 – 0,473 0,258±0,026 0,38 – 0, Магний, ммоль/л 3,3 – 26,7 12,8±3,9 0, Железо, мкмоль/л 1,37 – 8,23 4,29±0,60 1,5 – 6, Общий белок, г/л 0,22 – 3,00 0,77±0,26 0,11 – 0, Альбумин, г/л 0,048 – 0,194 0,119±0,017 0,053 – 0, Холестерин, ммоль/л 0,015 – 0,115 0,044±0,008 Триглицериды, ммоль/л 2,07 – 20,7 5,48±1,86 Билирубин, мкмоль/л 0,019 – 0,154 0,068±0,012 0, Глюкоза, ммоль/л 0,80 – 6,91 2,44±0,45 1,67 – 6, Мочевина, ммоль/л 27,8 – 400,0 121,3±30,2 Мочевая к-та, мкмоль/л 0,19 – 3,52 0,87±0,35 0,159 – 0, Тимоловая проба, ед.

19 – 884 695,8±102,5 858± б-амилаза, Е/л 3,9 – 35,2 12,3±3,9 14 – АЛАТ, Е/л 11,1 – 45,9 26,4±5,2 25 – АСАТ, Е/л Результаты обрабатывали по Стьюденту, вычисляя доверительные интервалы (n=50, P=0.95) с помощью программы Statistica 6.0. В таблице приведены также минимальные и максимальные значения каждого показателя в полученной выборке.

  По большинству показателей наши результаты соответствуют литературным данным.

Установлено, что содержание железа в слюне здоровых людей существенно (на порядок) выше, чем считали ранее. Тимоловая проба, содержание альбумина и ионов калия превышают литературные данные, а содержание глюкозы и ионов магния оказались несколько ниже. Выявленные расхождения могут быть объяснены использованием разных методик анализа. Отметим, что два показателя (содержание билирубина и триглицеридов) для слюны взрослых здоровых людей определены нами впервые;

в литературе есть данные лишь для детей в возрасте 3 – 12 лет (триглицериды 0,16 – 0,42 ммоль/л;

билирубин - 3,88 – 5,32 мкмоль/л) [6].



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 11 |
 



Похожие работы:





 
© 2013 www.libed.ru - «Бесплатная библиотека научно-практических конференций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.